【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及水凝胶颗粒，尤其涉及一种孔隙均匀分布的颗粒凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
1、颗粒凝胶是一种由高密度堆积的微小颗粒构成的黏弹性水凝胶材料，具有可注射性、自愈合和大孔特征等独特优势。这种材料在生物打印、再生医学和药物递送等领域有着广泛应用前景。其可注射性使其在医学应用中能够灵活地被注射到目标区域，而自愈合性质使其能够在损伤后重新连接，保持结构的完整性。颗粒凝胶的大孔特征对于细胞生长和药物扩散等方面也具有积极影响，为创新的医疗和材料研究提供了有力支持。颗粒凝胶的烧结是通过物理或化学的方法将凝胶颗粒间交联形成一个块状大孔支架。
2、烧结颗粒凝胶或交联颗粒凝胶是一种通过物理或化学作用，进一步强化颗粒凝胶内部颗粒之间相互作用的材料，从而有助于极大地提升颗粒凝胶材料的机械性能。这种类型的颗粒凝胶在组织工程支架应用中表现出卓越的结构保真度和与宿主组织良好整合性。
3、目前，其凝胶颗粒单元的作用强化可通过多种方式实现，包括化学共价交联、金属离子络合、亲水-疏水作用和酶促反应等。相较于可逆交联或物理交联，化学共价交联具有形成结构更为稳定持久的优势，成为研究的重要方向。然而，传统的交联过程往往需要严苛的条件，如紫外照射、光交联剂或有机化学交联剂，这可能导致颗粒凝胶中活性成分的失活。近年来，通过在颗粒凝胶体系中引入“桥连”组分从而实施凝胶颗粒间的共价连接成为一种热门的颗粒凝胶烧结策略。但是这种引入的组分依然需要上述苛刻的反应条件，并且在颗粒交联过程中还有可能发生“桥连组分”的自交联，形成局部的水凝胶块，堵塞颗
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种孔隙均匀分布的颗粒凝胶的制备方法。该制备方法得到的颗粒凝胶的颗粒之间不会形成凝胶块，颗粒凝胶的颗粒之间的孔隙不会被堵塞，孔隙均匀分布，且颗粒凝胶的制备条件温和，生物性能显著改善。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、一种颗粒凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将表面修饰巯基的微粒的分散液与交联剂进行交联反应，制备得到所述颗粒凝胶；所述交联剂为多乙烯基聚合物；所述表面修饰巯基的微粒选自表面修饰巯基的高分子微粒或表面修饰巯基的无机微粒。
4、本专利技术中，多乙烯基化聚合物是指含有三个以上乙烯基的聚合物。
5、本专利技术中，颗粒凝胶是指颗粒之间紧密堆积，并通过“桥连”组分将颗粒之间交联，使得颗粒凝胶存在固有的、规则的空间孔隙，其不同于传统的凝胶块，传统的凝胶块为链交联互传的高分子网络结构，不存在颗粒的堆积以及颗粒之间的孔隙。
6、在一些实施方式中，所述表面修饰巯基的高分子微粒选自表面修饰巯基的聚苯乙烯微粒、表面修饰巯基的聚甲基丙烯酸甲酯微粒、表面修饰巯基的聚乳酸微粒、表面修饰巯基的聚乳酸羟基乙酸共聚物微粒、表面修饰巯基的聚丙烯酰胺微粒、表面修饰巯基的葡聚糖微粒、表面修饰巯基的明胶微粒、表面修饰巯基的聚乙烯醇微粒、表面修饰巯基的琼脂糖中的一种或多种的组合。
7、本专利技术中，上述各种表面修饰巯基的高分子微球的制备方法可以采用现有的普通的巯基修饰方法。
8、在一些实施方式中，所述表面修饰巯基的高分子微粒通过表面具有双键的高分子微粒与巯基化高分子进行反应制备得到或者由巯基化高分子经过乳化反应一步法制备得到。
9、在一些实施方式中，所述巯基化高分子选自巯基化透明质酸、巯基化胶原蛋白、巯基化壳聚糖、巯基化明胶、巯基化海藻酸钠中的一种或多种的组合。
10、巯基化高分子上的巯基与超支化聚乙二醇二丙烯酸酯的双键进行迈克尔加成反应，且在油包水的乳化体系中，过量的疏水的双键会排布于生成的高分子微球的表面，进而得到表面具有双键的高分子微球。
11、在一些实施方式中，所述巯基化高分子的分子量为10-500万，优选为20-40万，且巯基接枝率为0.1～0.9μmol/mg。
12、在一些实施方式中，所述表面具有双键的高分子微粒由超支化聚乙二醇二丙烯酸酯与巯基化透明质酸通过微流控技术制备而成。
13、在一些实施方式中，所述超支化聚乙二醇二丙烯酸酯由聚乙二醇二丙烯酸酯通过raft活性聚合制备得到。
14、在一些实施方式中，所述raft活性聚合采用的链转移剂为所述聚乙二醇二丙烯酸酯的结构式为
15、在一些实施方式中，所述超支化聚乙二醇二丙烯酸酯的结构式为：其双键接枝率为10％-70％，x为0.1-0.7，y为0.3-0.9。
16、在一些实施方式中，所述巯基化透明质酸的单体单元的结构为：
17、在一些实施方式中，巯基化透明质酸的分子量为20-40万。
18、表面具有双键的高分子微球上的双键与巯基化试剂中的巯基进行迈克尔加成反应，得到表面修饰巯基的高分子微球。通过该反应，使高分子微球的表面由双键转变为巯基。
19、在一些实施方式中，所述交联剂选自丙烯酰化透明质酸、丙烯酰化聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物等含有两个及以上的丙烯酸酯键修饰的双键高分子。
20、在一些实施方式中，所述表面修饰巯基的高分子微球的分散液的ph值在进行交联反应之前被调节至中性。
21、在一些实施方式中，所述表面修饰巯基的高分子微球的粒径为5～500微米，所述表面修饰巯基的高分子微球的分散液中，所述表面修饰巯基的高分子微球的体积分数为60％～90％。
22、在一些实施方式中，在表面修饰巯基的微粒的分散液与交联剂的混合物中，所述交联剂的质量体积浓度为0.5wt％～5wt％。
23、在一些实施方式中，所述交联反应在室温下进行，所述交联反应的时间为0.1～2h。
24、本专利技术还提供了由上述颗粒凝胶的制备方法制备得到的颗粒凝胶。该颗粒凝胶的颗粒之间不会形成凝胶块，颗粒凝胶的颗粒之间的孔隙不会被堵塞，孔隙均匀分布，且颗粒凝胶的制备条件温和，生物性能显著改善。
25、本专利技术还提供了前述颗粒凝胶用于细胞培养、生物打印、再生医学或药物递送的用途。
26、本申请的专利技术人通过研究发现，如果将表面修饰双键的高分子微球与具有多巯基的交联剂进行交联反应，则交联剂上的多巯基可能会自发形成交联结构，导致在颗粒凝胶之间形成交联的凝胶块状，该凝胶块状并非颗粒凝胶的颗粒状态，也不具有颗粒凝胶的颗粒之间的孔隙，导致颗粒凝胶的颗粒之间的孔隙堵塞，最终使得得到的颗粒凝胶的力学性能以及细胞培养等生物性能不够好。而本专利技术先通过油包水乳化分散法合成表面具有双键的高分子微球，再将其与巯基化试剂进行反应，使得高分子微球表面修饰巯基，同时采用多乙烯基聚合物作为交联剂，将二者进行交联反应，形成颗粒凝胶，本专利技术的多乙烯基聚合物交联剂只在紫外照射，或者高温情况下才会发生自交联，而不会在本专利技术的常温交联条件下进行自发交联，因此本专利技术的体系中不存在多乙烯基聚合物交联剂的自发交联，仅在交联本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将表面修饰巯基的微粒的分散液与交联剂进行交联反应，制备得到所述颗粒凝胶；所述交联剂为多乙烯基聚合物；所述表面修饰巯基的微粒选自表面修饰巯基的高分子微粒或表面修饰巯基的无机微粒。
2.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒选自表面修饰巯基的聚苯乙烯微粒、表面修饰巯基的聚甲基丙烯酸甲酯微粒、表面修饰巯基的聚乳酸微粒、表面修饰巯基的聚乳酸羟基乙酸共聚物微粒、表面修饰巯基的聚丙烯酰胺微粒、表面修饰巯基的葡聚糖微粒、表面修饰巯基的明胶微粒、表面修饰巯基的聚乙烯醇微粒、表面修饰巯基的琼脂糖中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒通过表面具有双键的高分子微粒与巯基化高分子进行反应制备得到或者由巯基化高分子经过乳化反应一步法制备得到。
4.根据权利要求3所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述巯基化高分子选自巯基化明胶、巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠、巯基化胶原蛋白、巯基化肝素、巯基化
5.根据权利要求3所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面具有双键的高分子微粒由超支化聚乙二醇二丙烯酸酯与巯基化透明质酸通过微流控技术制备而成。
6.根据权利要求5所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述超支化聚乙二醇二丙烯酸酯由聚乙二醇二丙烯酸酯通过RAFT活性聚合制备得到；优选地，所述RAFT活性聚合采用的链转移剂为所述聚乙二醇二丙烯酸酯的结构式为更优选地，所述超支化聚乙二醇二丙烯酸酯的结构式为：其双键接枝率为10％-70％，x为0.1-0.7，y为0.3-0.9；所述巯基化透明质酸的单体单元的结构为：且巯基化透明质酸的分子量为20-40万。
7.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述交联剂选自丙烯酰化透明质酸和/或丙烯酰化聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物，所述交联剂的双键接枝率为10％～50％。
8.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒的分散液的pH值在进行交联反应之前被调节至中性。
9.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒的粒径为5～500微米，所述表面修饰巯基的高分子微粒的分散液中，所述表面修饰巯基的高分子微粒的体积分数为60％～90％。
10.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：在表面修饰巯基的微粒的分散液与交联剂的混合物中，所述交联剂的质量体积浓度为0.5wt％～5wt％。
11.权利要求1-10任一项所述颗粒凝胶的制备方法制备得到的颗粒凝胶。
12.权利要求1-10所述颗粒凝胶用于细胞培养、生物打印、再生医学或药物递送的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将表面修饰巯基的微粒的分散液与交联剂进行交联反应，制备得到所述颗粒凝胶；所述交联剂为多乙烯基聚合物；所述表面修饰巯基的微粒选自表面修饰巯基的高分子微粒或表面修饰巯基的无机微粒。
2.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒选自表面修饰巯基的聚苯乙烯微粒、表面修饰巯基的聚甲基丙烯酸甲酯微粒、表面修饰巯基的聚乳酸微粒、表面修饰巯基的聚乳酸羟基乙酸共聚物微粒、表面修饰巯基的聚丙烯酰胺微粒、表面修饰巯基的葡聚糖微粒、表面修饰巯基的明胶微粒、表面修饰巯基的聚乙烯醇微粒、表面修饰巯基的琼脂糖中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面修饰巯基的高分子微粒通过表面具有双键的高分子微粒与巯基化高分子进行反应制备得到或者由巯基化高分子经过乳化反应一步法制备得到。
4.根据权利要求3所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述巯基化高分子选自巯基化明胶、巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠、巯基化胶原蛋白、巯基化肝素、巯基化果胶及巯基化聚半乳糖酸中的一种或多种的组合；所述巯基化高分子的分子量为10-500万，且巯基接枝率为0.1～0.9μmol/mg。
5.根据权利要求3所述的颗粒凝胶的制备方法，其特征在于：所述表面具有双键的高分子微粒由超支化聚乙二醇二丙烯酸酯与巯基化透明质酸通过微流控技术制备而成。
6.根...
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