【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的合成，具体为一种杜韦利西布中间体的合成方法。
技术介绍
1、杜韦利西布(式a)是磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)靶点的口服激酶抑制剂，由美国verastem制药公司研发，化学名为8-氯-2-苯基-3-[(1s)-1-(3h-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1-(2h)-异喹啉，通用名为duvelisib，商品名为copiktra。该药是首个获批的pi3kδ和pi3kγ双重抑制剂，临床主要用于成人至少两次先前治疗后患有复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤以及复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗。2022年3月，中国国家药监局也批准了杜韦利西布胶囊上市，该胶囊主要用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性难治性滤泡性淋巴瘤。杜韦利西布结构式为：
2、
3、杜韦利西布的合成是通过(s)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1)与6-氯-9-(2-四氢-2h吡喃-2-基)-9h-嘌呤发生亲核取代反应，最后脱四氢吡喃保护基得到的。合成路线为：
4、
5、因此，化合物1是合成杜韦利西布的的重要中间体，对于杜韦利西布的合成具有重要的意义。
6、对于化合物1的合成，文献专利号为us202202665637a1、wo2011146882和cn102711767a等都报道了其合成方法，合成路线为：
7、
8、该方法以l-丙氨酸为原料，经氨基保护后与weinreb酰胺发生氨化反应后得到weinreb酰胺中间
9、该方法的第二步制备weinreb酰胺中间体需要使用昂贵的hobt和edcl为缩合剂，第三步的缩合反应需在-78～-50℃的低温和极易燃烧的正丁基锂及格氏试剂催化下反应，反应条件非常苛刻，不易控制，工艺不安全，另外，这步缩合反应的收率较低；第四步关环脱反应的立体选择性不高，脱保护后得到的手性胺的光学纯度较低(s:r＝7:1)，还需用d-酒石酸进一步拆分，另外，缩合以及关环脱保护两步反应的总收率较低，仅为9.1％。因此，文献报道的合成化合物1的工艺存在总收率低，原料不易得，反应条件非常苛刻、不易控制，工艺不安全等缺陷，不利于工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种杜韦利西布中间体的合成方法，以解决上述
技术介绍
存在的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案，具体的合成路线如下：
3、
4、步骤(1)：化合物2与草酸二甲酯先发生缩合反应后，然后发生关环反应，得到化合物3；
5、步骤(2)：化合物3与甲基亚磺酸钠在碱的作用下发生缩合反应，得到化合物4，所述的碱为有机强碱；
6、步骤(3)：化合物4与叔丁基磺酰胺在催化剂作用下发生加成反应后脱水，得到化合物5；所述的催化剂为路易斯酸；
7、步骤(4)：化合物5与氢气在手性催化剂作用下发生不对称还原反应得到化合物6，所述的手性催化剂为金属铱络合物；
8、步骤(5)：化合物6发生水解反应，即得到目标化合物1。
9、优选的，步骤(1)中，所述缩合反应中，草酸二甲酯相对于化合物2过量，在乙醇溶剂中回流反应；所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
10、优选的，步骤(2)中的反应温度为50～100℃，所述的有机强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三苯甲基钠、khmds、nahmds或lihmds。
11、优选的，步骤(2)中，所述反应的溶剂为甲苯、dmf、dmac或乙二醇单甲醚中的一种或几种的组合。
12、优选的，步骤(2)中，所述化合物3与甲基亚磺酸钠以及碱的物质的量的比为：化合物3∶甲基亚磺酸钠∶碱＝1.0∶1.5～3.5∶1.3～2.2。
13、优选的，步骤(3)中，所述的路易斯酸选自二氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁中的一种。
14、优选的，步骤(3)中，反应温度为60～100℃。
15、优选的，步骤(4)中，所述的金属铱络合物由醋酸铱与手性配体(r,r)-2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉在实验中原位生成，手性配体结构为：
16、
17、该手性催化剂的用量为化合物5物质的量的1～5％。
18、优选的，步骤(4)中，氢气气压为10～30个大气压，反应温度为40～90℃。
19、优选的，步骤(5)中，反应温度为20～50℃。
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
21、(1)本方法使用原料都价廉易得，通过五步即制备了目标化合物1，每步收率都较高；
22、(2)整个反应过程条件温和，操作简单，安全环保；
23、(3)用本方法制备的化合物1光学纯度可达98％以上。
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1.一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：具体的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应中，草酸二甲酯相对于化合物2过量，在乙醇溶剂中回流反应；所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
3.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为50～100℃，所述的有机强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三苯甲基钠、KHMDS、NaHMDS或LiHMDS。
4.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应溶剂为甲苯、DMF、DMAc或乙二醇单甲醚中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与甲基亚磺酸钠以及碱的物质的量的比为：化合物3∶甲基亚磺酸钠∶碱＝1.0∶1.5～3.5∶1.3～2.2。
6.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步
7.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，反应温度为60～100℃。
8.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的金属铱络合物由醋酸铱与手性配体(R,R)-2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉在实验中原位生成，手性配体结构为：
9.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，氢气气压为10～30个大气压，反应温度为40～90℃。
10.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，反应温度为20～50℃。
...【技术特征摘要】
1.一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：具体的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应中，草酸二甲酯相对于化合物2过量，在乙醇溶剂中回流反应；所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
3.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为50～100℃，所述的有机强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三苯甲基钠、khmds、nahmds或lihmds。
4.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应溶剂为甲苯、dmf、dmac或乙二醇单甲醚中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与甲基亚磺酸钠以及碱的物质的量的比...
【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，方慧珍，王启发，王志轩，纪子文，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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