【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结合癌胚抗原(本文也称为“cea”)的单克隆抗体(mab)及其抗原结合片段。因此，本专利技术涵盖这些mab抗体，并且特别是它们用于检测cea以及用于诊断和治疗与异常cea表达相关或已知与异常cea表达相关联的疾病和病症(诸如癌症)的用途。
技术介绍
1、癌胚抗原(cea)属于免疫球蛋白家族，分子量为约180,500道尔顿(180kda)。cea是一种存在于正在发育中的婴儿(胎儿)的某些组织中的蛋白质，但到婴儿出生时，其表达会降至极低水平。在成人中，cea通常以极低水平存在于血液中，但在某些类型的癌症中可能会升高。cea(也称为ceacam5或cd66e)发现于胃肠道和胰腺的内胚层衍生上皮的恶性肿瘤中(gold等人the journal of experimental medicine 122:467-481(1965))。自从近五十年前发现cea以来，它已显示在大多数人类癌中过表达(gold等人the journal ofexperimental medicine 122:467-481(1965)；blumenthal等人bmc cancer7:1-15(2007))。cea的功能是将铁从肠、网状内皮系统和肝实质细胞运送到体内所有增殖细胞。cea还可能具有作为参与从血清中去除某些有机物和过敏原的粒细胞/花粉结合蛋白(gpbp)的生理作用，并且可能在刺激细胞增殖方面发挥进一步的作用。人类cea描述于数据库uniprotkb/swiss-prot：p06731。cea具有类似免疫球蛋白的结构特征和许多糖基化修饰位点(
2、cea也可能在一些非癌症相关病症和吸烟者中过表达，该非癌症相关病症诸如炎症、硬化、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、直肠息肉、肺气肿和良性乳腺疾病。因此，普遍认为cea检测不可用作一般的癌症筛查工具，而是在评估癌症治疗反应中具有作用。参见thedynamic monitoring of cea in response to chemotherapy and prognosis of mcrcpatients.yu等人bmc cancer.(2018)18:1076；以及asco 2006update ofrecommendations for the use of tumor markers in gastrointestinalcancer.gershon等人journal of clinical oncology(2006)24:5313。例如，当个体已被诊断患有癌症时，可以进行针对cea的初始基线测试。当个体接受治疗和/或当个体进入缓解状态时，可以进行后续的cea系列测试以监测癌症进展。参见roberto等人british journalof cancer(2021)124:839。
技术实现思路
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1.一种经分离的抗体或抗体片段，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3；(d)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR2；以及(f)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR3。
2.一种经分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：所述VH与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同，且包含含有SEQ ID NO:3的HCDR3，并且所述VL与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同，且包含含有SEQ ID NO:6的LCDR3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中
4.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是全人抗体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是抗体片段。
7.根据权利要求6所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述片段是Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是全长抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体的Fc区包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG4.1或IgG4.2。
10.一种组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其固定在固相上。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其被可检测地标记。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性放射性核素缀合。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性药物缀合。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性蛋白缀合。
16.一种经分离的DNA序列，其编码根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段。
17.根据权利要求16所述的DNA，其包含SEQ ID NO:11或其片段。
18.根据权利要求16所述的DNA，其包含SEQ ID NO:12或其片段。
19.根据权利要求16所述的DNA，其包含SEQ ID NO:11或其片段以及SEQ ID NO:12或其片段。
20.一种载体，其包含根据权利要求16至19中任一项所述的DNA序列。
21.一种用根据权利要求20所述的载体转化的宿主细胞。
22.一种用于产生抗体的方法，其包括培养根据权利要求21所述的宿主细胞以及分离所述抗体分子。
23.一种经分离的抗体，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同且包含SEQ ID NO:3的VH，以及与SEQID NO:8的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同且包含SEQ ID NO:6的VL。
24.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9或13至15中任一项所述的抗CEA抗体、根据权利要求10所述的组合物或者根据权利要求16至20中任一项所述的DNA或载体。
25.一种用于检测CEA抗原的免疫测定，其包括：(a)使所述样品与有效结合量的根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段接触；以及(b)通过检测所述抗体与所述CEA抗原的结合来检测所述抗原。
26.根据权利要求25所述的免疫测定，其中所述测定用于检测表达CEA抗原的癌细胞。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种经分离的抗体或抗体片段，其包含：(a)包含seq id no:1的氨基酸序列的hcdr1；(b)包含seq id no:2的氨基酸序列的hcdr2；(c)包含seq id no:3的氨基酸序列的hcdr3；(d)包含seq id no:4的氨基酸序列的lcdr1；(e)包含seq id no:5的氨基酸序列的lcdr2；以及(f)包含seq id no:6的氨基酸序列的lcdr3。
2.一种经分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：所述vh与seq id no:7的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同，且包含含有seq id no:3的hcdr3，并且所述vl与seq id no:8的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同，且包含含有seq id no:6的lcdr3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含seq id no:7和seq id no:3的氨基酸序列，并且所述vl包含seq id no:8和seq id no:6的氨基酸序列。
4.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是全人抗体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是抗体片段。
7.根据权利要求6所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述片段是fab、fab'、fv、scfv或(fab')2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体是全长抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其中所述抗体的fc区包含igg1、igg2、igg3、igg4、igg4.1或igg4.2。
10.一种组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其固定在固相上。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其被可检测地标记。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性放射性核素缀合。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性药物缀合。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体或抗体片段，其与细胞毒性蛋白缀合。
16.一种经分离的dna序列，其编码根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段。
17.根据权利要求16所述的dna，其包含seq id no:11或其片段。
18.根据权利要求16所述的dna，其包含seq id no:12或其片段。
19.根据权利要求16所述的dna，其包含seq id no:11或其片段以及seq id no:12或其片段。
20.一种载体，其包含根据权利要求16至19中任一项所述的dna序列。
21.一种用根据权利要求20所述的载体转化的宿主细胞。
22.一种用于产生抗体的方法，其包括培养根据权利要求21所述的宿主细胞以及分离所述抗体分子。
23.一种经分离的抗体，其包含与seq id no:7的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同且包含seq id no:3的vh，以及与seqid no:8的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同且包含seq id no:6的vl。
24.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9或13至15中任一项所述的抗cea抗体、根据权利要求10所述的组合物或者根据权利要求16至20中任一项所述的dna或载体。
25.一种用于检测cea抗原的免疫测定，其包括：(a)使所述样品与有效结合量的根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段接触；以及(b)通过检测所述抗体与所述cea抗原的结合来检测所述抗原。
26.根据权利要求25所述的免疫测定，其中所述测定用于检测表达cea抗原的癌细胞。
27.根据权利要求25所述的免疫测定，其中所述测定用于检测实体瘤。
28.根据权利要求26或27所述的免疫测定，其中所述癌症是结直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或胰腺癌。
29.一种检测受试者的癌症的方法，其包括使根据权利要求1至9中任一项所述的抗体与分离自患有或怀疑患有癌症的受试者的样品接触。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述实体瘤是结直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或胰腺癌。
32.一种用于对包含表达cea抗原的细胞的实体瘤癌症进行免疫组织化学检测的试剂盒，其包括：(a)根据权利要求1至9中任一项所述的抗体；以及(b)与可检测标记缀合的二抗，其中所述二抗结合并能够检测当与cea抗原结合时的(a)的所述抗体。
33.一种用于确定受试者的实体瘤癌症的状态的方法，其包括：(a)从患有实体瘤癌症的受试者中取出样品；(b)使所述样品与根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体片段接触，由此形成在cea抗原与所述抗体或抗体片段之间的复合物；(c)用对抗原-抗体复合物具有特异性的标记来标记样本；以及(d)通过检测所述标记来检测所述抗原-抗体复合物的存在情况。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述实体瘤癌症是结直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或胰腺癌。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述实体瘤癌症是胰腺癌。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有癌症且正接受或将接受疗法。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在疗法开始之前从所述受试者分离所述样品。
38.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：Ö·阿伯尔，
申请(专利权)人：美国诊断与治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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