【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本文公开了一种用于激活t细胞、促进t细胞增殖和/或表现出抗肿瘤活性的式(i)化合物，使用本文所公开的化合物治疗癌症的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
0、专利技术背景
1、二酰甘油激酶(dgk)是一种脂质激酶家族，所述脂质激酶家族使二酰甘油(dag)磷酸化并将其转化为磷脂酸(pa)。作为dgk的底物，dag是对各种细胞表面受体的激活作出反应而发生磷脂酶c(plc)水解，由质膜处的肌醇磷脂和其它磷脂生成的，所述细胞表面受体包括g蛋白偶联受体(gpcr)和基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)承载受体(rhee,suegoo.annual review of biochemistry.2001,70.1:281-312)。dag是关键的细胞内第二信使之一，它能募集和激活许多下游效应物，包括蛋白激酶c(pkc)、蛋白激酶d(pkd)家族和ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白(rasgrp)，进而激活nf-κb和细胞外调控激酶(erk)通路(mérida,isabel等人,biochemical journal.2008,409.1:1-18；joshi,rohan p.等人,international journal of molecular sciences.2013,14.4:6649-6673)。通过消耗dag，dgk控制和调整dag介导的信号的阈值和持续时间。哺乳动物dgk家族包含10个不同的成员，其中dgkα、dgkζ和dgkδ是在淋巴组织中大量表达的三种主要亚型(joshi,rohan p.
2、癌症免疫疗法是一种操纵和增强宿主免疫系统来识别和攻击癌细胞的癌症治疗类型。绝大多数研究已集中于靶向免疫检查点抑制剂，诸如ctla-4和pd-1/pd-l1，以重新恢复肿瘤部位内耗竭的cd8+t细胞。已显示，在正常情况下预防有害的自身免疫性疾病外周t细胞耐受性可能会在致癌过程中被肿瘤控制以阻止抗肿瘤免疫反应(nüssing,simone等人,frontiers in immunology.2020,11:2461)。t细胞无能是t细胞耐受性的最重要机制之一，并且据报道在肿瘤浸润t细胞中发生，这导致了肿瘤微环境的免疫抑制性质(abe,briant.和fernando macian.oncoimmunology.2013,2.2:e22679)。无能相关转录因子早期生长反应基因2(egr2)直接结合至dgka和dgkz启动子并且增加它们的表达(zheng,yan等人,journal of experimental medicine2012,209.12:2157-2163；zheng,yan等人,molecularimmunology.2013,55.3-4:283-291)。在无能t细胞中，dgkα和dgkζ两者均发挥关键作用，以负向调控tcr下游的dag信号传导并降低tcr激活的强度(chen,shelley s.等人,frontiersin cell and developmental biology.2016,4:130)。因此，免疫细胞表达的dgkα和dgkζ作为逆转肿瘤浸润t细胞的低反应性的潜在靶标进行研究。已证明，dgkα或dgkζ的基因缺失增强了细胞因子的产生和t细胞的增殖(olenchock,benjamin a.等人,natureimmunology.2006,7.11:1174-1181；zhong,xiao-ping等人,nature immunology.2003,4.9:882-890)。在小鼠或人类嵌合抗原受体(car)-t细胞两者中，dgkα或dgkζ单敲除均显示出优异的效应功能，如当与表达抗原的目标细胞共培养时增强的体外细胞毒性和细胞因子分泌所确定(riese,matthew j.等人,cancer research.2013,73.12:3566-3577；jung,in-young等人,cancer research.2018,78.16:4692-4703)。mesocar转导的dgkα或dgkζ缺陷型t细胞也显示出显著升高的体内抗间皮瘤活性(riese,matthew j.等人,cancerresearch.2013,73.12:3566-3577)。dgkζ-/-小鼠在原位模型和皮下植入模型两者中均显示出增强的肿瘤抑制功效(wesley,erin m.等人,immunohorizons.2018,2.4:107-118；wee,susan等人,aacr；cancer res 2019；79(13增刊):文摘号936)。除了t细胞调控功能外，dgkα和dgkζ两者还参与调整肿瘤部位的nk细胞激活(prinz,petra u.等人,internationaljournal of cancer.2014.135.8:1832-1841；yang,enjun等人,the journal ofimmunology.2016,197.3:934-941)。另外，发现dgkζ发挥关键作用以控制成熟b细胞的激活阈值(wheeler,matthew l.等人,science signaling.2013,6.297:ra91-ra91)。总之，所有这些临床前数据表明，对dgkα和dgkζ的目标抑制可能在治疗上有益，以促进对抗癌症的免疫力。
3、尽管现有的抗ctla-4和抗pd-1疗法已在患有各种肿瘤类型的患者的亚组中显示出明显的临床效益，但对于开发新型免疫疗法以达成稳健持久的临床抗肿瘤功效仍存在未满足的医疗需求。临床前数据强烈表明，开发dgkα和dgkζ靶向疗法以提高抗肿瘤免疫力具有巨大潜力。
技术实现思路
1、通过提供本文所公开的具有新颖核心结构并且显示出对dgkα和dgkζ的所需抑制的化合物，已满足了上述需求。在一些实施方案中，本文所公开的化合物显示出对dgkα和dgkζ两者的双重抑制活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物显示出对dgkα超过dgkζ的选择性抑制活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物显示出对dgkζ超过dgkα的选择性抑制活性。
2、本文公开了一种式(i)化合物，
3、
4、及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体、同位素体和前药，其中变量如本文所定义。
5、在一些实施方案中，式(i)化合物是式(ii)化合物：
6、
7、其中变量如本文所定义。
8、在一些实施方案中，式(ii)化合物是式(iii)化合物：
9、
10、其中变量如本文所定义。
11、在一些实施方案中，式(i)化合物是式(iv)化合物：
12、
13、其中变量如本文所定义。
14、在一些实施方案中，式(i)化合物是式(v)化合物：
15、...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(III)化合物：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物：
5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(V)化合物：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(VI)化合物：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢、或经取代或未经取代的烷基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢，或任选地经氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的C1-4烷基；优选地，R1是氢，或任选地经氘或卤素取代的C1-3烷基；更优选地，R1是氢，或任选地经氘取代的C1-3烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、甲基-d3、乙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基或环丙基甲基；优选地，R1是氢、甲基、乙基或
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基；优选地，R2是氢、F、Br、Cl或CN；更优选地，R2是氢、F或CN；甚至更优选地，R2是氢。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素或烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-OR4a取代，其中R4a是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地经-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C3-8环烷基取代；优选地，R4是氢、卤素或C1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-OR4a取代；更优选地，R4是氢、卤素或C1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素取代；更优选地R4是氢。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4是氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基；优选地，R4是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、R5a-C(O)-、R5a-C(O)O-、R5a-O-C(O)-、R5a-C(O)NR5b-、R5a-NR5b-C(O)-、R5a-SO2-、R5a-O-N＝CH-或杂环基，
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R5是氢、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基未经取代或经氰基取代；优选地，R5是C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述烷基经氰基取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH2-CN、-CH2C(O)-OMe、-CH(CH3)CN、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、甲基、异丙基、-CH2CH2-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH(CH3)-O-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2-OH、-CH2-OH、环丙基-CH2-、-CH2CH2N(CH3)2、CH3-SO2-、环丙基、环丁基、环丙基-C(O)-、1-氰基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基环丁基、3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-氰基-2-环戊基乙-2-基、-CH2-N(CH3)2、-CH＝N-O-CH3、-CH2-S(＝O)-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH3或-CH2-S(＝O)(＝NH)-CH3；优选地，R5是氢、CN-CH2-、-CH2C(O)-OMe、-CH(CH3)CN、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、-CH2-OH、-CH(CH3)CN、-CH2-O-CH3、-CH(CH3)-O-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH＝N-O-CH3、-CH2-S(＝O)-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH3或-CH2-S(＝O)(＝NH)-CH3；更优选地，R5是CN-CH2-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或丙-1-烯-2-基、-CH2-OH、-CH(CH3)CN、-CH2-O-CH3、-CH(CH3)-O-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH＝N-O-CH3、-CH2-S(＝O)-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH3或-CH2-S(＝O)(＝NH)-CH3；更优选地，R5是CN-CH2-、-CH2-OH、-CH(CH3)CN、-CH2-O-CH3、-CH(CH3)-O-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH＝N-O-C...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(ii)化合物：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(ii)化合物是式(iii)化合物：
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(iv)化合物：
5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(v)化合物：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(i)化合物是式(vi)化合物：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1是氢、或经取代或未经取代的烷基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1是氢，或任选地经氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的c1-4烷基；优选地，r1是氢，或任选地经氘或卤素取代的c1-3烷基；更优选地，r1是氢，或任选地经氘取代的c1-3烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是氢、甲基、甲基-d3、乙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基或环丙基甲基；优选地，r1是氢、甲基、乙基或甲基-d3；更优选地，r1是甲基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r2是氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或氰基；优选地，r2是氢、f、br、cl或cn；更优选地，r2是氢、f或cn；甚至更优选地，r2是氢。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r4是氢、卤素或烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-or4a取代，其中r4a是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地经-c1-6烷基、-c1-6烷氧基或-c3-8环烷基取代；优选地，r4是氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-or4a取代；更优选地，r4是氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素取代；更优选地r4是氢。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r4是氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基；优选地，r4是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、r5a-c(o)-、r5a-c(o)o-、r5a-o-c(o)-、r5a-c(o)nr5b-、r5a-nr5b-c(o)-、r5a-so2-、r5a-o-n＝ch-或杂环基，
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r5是氢、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基未经取代或经氰基取代；优选地，r5是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基，其中所述烷基经氰基取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r5是氢、-ch2-cn、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、甲基、异丙基、-ch2ch2-o-ch3、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2-oh、-ch2-oh、环丙基-ch2-、-ch2ch2n(ch3)2、ch3-so2-、环丙基、环丁基、环丙基-c(o)-、1-氰基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基环丁基、3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-氰基-2-环戊基乙-2-基、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；优选地，r5是氢、cn-ch2-、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或丙-1-烯-2-基、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r7和r9中的每一者独立地是氢、烷基或-c(o)r7a，其中所述烷基未经取代或经卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，并且其中r7a是氢、烷基或烷氧基；优选地，r7和r9中的每一者独立地是c1-4烷基；更优选地，r7和r9中的每一者独立地是c1-2烷基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中r7和r9各自独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟乙基、羟甲基、甲氧羰基、二氟甲基，前提条件为r7和r9中的至少一者不是氢。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r7是甲基，并且r9是甲基；或r7是乙基，并且r9是乙基；或r7是甲基，并且r9是乙基；或r7是乙基，并且r9是甲基；或r7是甲基，并且r9是甲氧羰基；或r7是氢，并且r9是甲基；或r7是氢，并且r9是乙基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中x2是n，并且x3是n；或x2是n，并且x3是ch；或x2是ch，并且x3是n；或x2是ch，并且x3是ch；优选地，x2是n，并且x3是n。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中x2和x3是氮，并且哌嗪环上的2位碳是s构型，并且哌嗪环上的5位碳是r构型。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r8和r10各自是氢。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l1是直接键、-o-、-n(rl)-、-亚烷基-或-c(o)-，其中rl是氢或烷基，并且其中所述-亚烷基-未经取代或经卤素、烷氧基或杂环基取代；优选地，l1是c1-4亚烷基，优选c1-2亚烷基；更优选地，l1是直接键、-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-ch(chf2)-、-n(h)-、-n(ch3)-、-o-、-ch(c(o)-nhch2ch2och3)-或-c(ch3)2-；更优选地，l1是-ch2-、-ch(ch2ch3)-或ch(ch3)-；更优选地，l1是ch(ch3)-。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中cy1是芳基、杂环基、杂芳基或环烷基，其中每一者未经取代或经一个、两个或三个取代基r3a取代，其中r3a选自氘、烷氧基、卤素取代的烷氧基、烷氧基烷基-、烷基、卤素取代的烷基、卤素、r3b-so2-、环烷基、羟烷基-、氰基、r3b-c(o)-n(r3c)-、氰基取代的烷基、n(r3br3c)-c(o)-、r3b-o-c(o)-或杂环基，所述环烷基或杂环基未经取代或经烷氧基、烷基、卤素或羟基取代，其中r3b和r3c各自独立地是氢或烷基；优选地，r3a选自氘、氟、溴、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、甲基磺酰基、二氟、乙氧基、异丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、环丙基、2,2-二氟环丙基、1-氟环丙基、2-氟环丙基、环丁基、1-羟乙基、2-羟乙基、乙基、1,1-二氟乙基、氰基、二甲氧基、二氯、乙酰氨基、1-甲氧基乙基、氰基甲基、氨甲酰基、甲氧羰基、二甲基氨甲酰基、(二氟甲氧基)甲基、氨基、1-(二氟甲氧基)乙基、氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基环丙基、氧杂环丁烷-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-羟基氮杂环丁烷-3-基、2-氰基乙基、2-氰基丙-2-基、羟甲基、3-羟丙基、2-羟基丙-2-基或2-氟丙-2-基。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中cy1是具有单环或多个缩合环的6至14个碳原子的芳基，其未经取代或经一个、两个或三个r3a取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述芳基是苯基、萘...
【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，倪志坤，苗健壮，王策，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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