【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含水药物制剂、它们的制备方法及其用途。该含水药物制剂包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐和水，具有5至6.5的ph，和以游离碱当量计约10mg/ml以上的任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度。该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。这些制剂包含在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。这样的制剂令人惊讶地适合于肌内(im)注射和雾化吸入二者，是稳定并且临床上可接受的，并且具有在精神或神经障碍的治疗中的潜在用途。
技术介绍
1、经典致幻剂在治疗精神障碍中已显示出临床前和临床前景(carhart-harris andgoodwin,neuropsychopharmacology 42,2105-2113(2017))。特别地，在随机双盲研究中，以证明赛洛西宾在一系列抑郁症和焦虑评定量表中的显著改善(griffiths等人，journalof psychopharmacology,30(12),1181-1197(2016))。
2、n,n-二甲基色胺(dmt)也被理解为具有作为短效致幻剂的治疗价值。由s.a.barker在front.neurosci.,12,536,1-17(2018)中提供了dmt在大脑和外周组织中生物合成和代谢，体液和大脑中dmt检测的方法和结果的研究综述。barker等人表明“对dmt细胞分布、受体和一般生物化学的进一步表征可能导致更有效的药物和干预措施的新靶点”。
3、将dmt富马酸盐的盐水溶液注射到人类志愿者中描述于c.
4、silviera等人(molecules,2020,25,2072)讨论了死藤水(ayahuasca)的稳定性概况。piries等人(phytochem.anal.2009,20,149-153)讨论了同时测定见于死藤水茶汤样品中的主要活性成分的方法。
5、根据人类代谢组数据库(human metabolome database，hmdb)，n,n-二甲基色胺在溶液中相对快速地降解(具体参见http://www.hmdb.ca/metabolites/hmdb0005973)。因此，本领域存在对dmt的可注射溶液的需求，其在较长时间段内是稳定的，并且是临床上可接受的，并且以使与施用基于二甲基色胺的药物相关的不适和成本最小化的方式配制。本专利技术解决了该需求。
技术实现思路
1、本专利技术涉及适合于肌内注射和雾化吸入二者的含水药物制剂，其包含约10mg/ml以上(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐和水，其中该制剂具有5至6.5的ph值和约250至约350mosm/kg的典型同渗重摩(osmolality)。该制剂可以具有约5至约6的ph或者5至6的ph。这些制剂能够递送在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法(药理学辅助心理疗法)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量，使得它们特别适合于肌内注射和雾化吸入二者。优选地，该制剂能够递送在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
2、本专利技术解决了提供适合于肌肉注射或雾化吸入的药物制剂的问题，所述制剂在标准或应力条件下储存时，与已知制剂相比具有显著减少的降解产物。这表明相对于这样的已知药物制剂改进的保存期。此外，氘代的任选地被取代的二甲基色胺化合物，如氘代的式ia或ib的化合物与它们的未氘代的类似物相比，显示出通过肌内注射的明显改进的暴露量和cmax(参见图1a和1b)。因此，本专利技术首次提供了具有5ml以下，优选4ml以下，或3ml以下，或2.5ml以下，或2ml以下，或1ml以下，或0.5ml以下体积的经由肌内注射或雾化吸入的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量(对于至少平均体重的人类而言)的含水药物制剂。
3、因此，从第一方面来看，本专利技术提供了适合于肌内注射和雾化吸入二者的药物制剂，其包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐，碱剂，水；和任选的与所述盐分开的缓冲剂；其中该制剂具有约5至约6.5的ph，约10mg/ml以上的以游离碱计的浓度，和约250至约350mosm/kg的同渗重摩(osmolality)。该制剂可以具有约5至约6的ph，或5至6的ph。
4、在本专利技术的第一方面的一些实施方案中，制剂包含约10mg/ml至约150mg/ml、约10mg/ml至约100mg/ml、约10mg/ml至约80mg/ml、约15mg/ml至约70mg/ml、约15mg/ml至约50mg/ml或约20mg/ml至约40mg/ml(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。典型地，制剂包含约25mg/ml(以游离碱当量计)的任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。
5、在本专利技术的第一方面的优选实施方案中，药物制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
6、从第二方面来看，本专利技术提供了适合于制备第一方面的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐；碱剂，任选的与所述盐分开的缓冲剂，和任选的张度剂和/或ph调节剂。在本专利技术的第二方面的优选实施方案中，试剂盒包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
7、从第三方面来看，本专利技术提供了用于制备第一方面的药物制剂的方法，包括使盐，水，碱剂，任选的与所述盐分开的缓冲剂，以及任选的张度剂和/或ph调节剂接触。在本专利技术的第三方面的优选实施方案中，制剂包含在5ml以下体积内，优选在4ml以下、3ml以下、2.5ml以下、2ml以下、1ml以下或0.5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
8、在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含张度剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含ph调节剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂和张度剂。在一些实施方案中，第一和第二方面的制剂或试剂盒包含缓冲剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.适合于肌内注射和/或雾化器吸入的药物制剂，其包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐、碱剂、水和任选的与所述盐分开的缓冲剂；其中所述制剂具有约5至约6.5的pH，约10mg/ml以上的以游离碱计的浓度，和约250至约350mOsm/Kg的同渗重摩；和其中所述制剂包含在5ml以下体积内的任选地被取代的二甲基色胺化合物的剂量。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约5至约6的pH。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述制剂适合于肌内注射。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法中的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述体积为3ml以下。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述体积为2.5ml以下。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约275至约325mOsm/Kg的同渗重摩。
8.根据权利要求中1至7中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式IB的化合物，其中n为0；或n为1和R1b在4-或5-位。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式IB的化合物，其中每个R1b独立地选自-OH、-OMe、-OCD3、-OAc、-O(CO)Me和磷酸一氢根。
11.根据权利要求中8至10中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式IB的化合物，其中R2b为CD3和R3b为CD3。
12.根据权利要求中8至11中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式IB的化合物，其中每个ybH为D。
13.根据权利要求中8、9、11或12中任一项所述的制剂，其中所述n为0。
14.根据权利要求中8至12中任一项所述的制剂，其中n为1和R1b为4-乙酰氧基。
15.根据权利要求中8至12中任一项所述的制剂，其中n为1和R1b为5-甲氧基或三氘代5-甲氧基。
16.根据权利要求中1至8中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物为N,N-二甲基色胺。
17.根据权利要求中1至8中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物为α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺。
18.根据权利要求中1至17中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐具有任选地被取代的二甲基色胺化合物和酸，所述酸选自富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸和葡萄糖酸。
19.根据权利要求中18所述的制剂，其中所述酸为富马酸。
20.根据权利要求中1至19中任一项所述的制剂，其包含原料药，所述原料药包含当通过HPLC测量时纯度大于或等于99％的所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。
21.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺的浓度为约10mg/mL至约150mg/mL(以游离碱当量计)。
22.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺的浓度为约15mg/mL至约70mg/mL(以游离碱当量计)。
23.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度为约20mg/mL至约40mg/mL(以游离碱当量计)。
24.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度为约25mg/mL(以游离碱当量计)。
25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含与所述盐分开的缓冲剂。
26.根据权利要求25所述的制剂，其中所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸；或柠檬酸盐和柠檬酸；或磷酸盐和磷酸；或者所述缓冲剂包含乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述碱剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
28.根据权利要求中1至27中任一项所述的制剂，其中所述制剂另外包含张度剂和/或pH调节剂。
29.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂基本上由以下组成：任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐，水和碱剂，以及任选的一种或多种选自pH调节剂、张度剂、缓冲剂、共...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.适合于肌内注射和/或雾化器吸入的药物制剂，其包含任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐、碱剂、水和任选的与所述盐分开的缓冲剂；其中所述制剂具有约5至约6.5的ph，约10mg/ml以上的以游离碱计的浓度，和约250至约350mosm/kg的同渗重摩；和其中所述制剂包含在5ml以下体积内的任选地被取代的二甲基色胺化合物的剂量。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约5至约6的ph。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述制剂适合于肌内注射。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含在5ml以下体积内的用于迷幻辅助疗法中的任选地被取代的二甲基色胺化合物的有效剂量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述体积为3ml以下。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述体积为2.5ml以下。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约275至约325mosm/kg的同渗重摩。
8.根据权利要求中1至7中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含具有约3至约5的pka的布朗斯台德酸和式ib的化合物：
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式ib的化合物，其中n为0；或n为1和r1b在4-或5-位。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式ib的化合物，其中每个r1b独立地选自-oh、-ome、-ocd3、-oac、-o(co)me和磷酸一氢根。
11.根据权利要求中8至10中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式ib的化合物，其中r2b为cd3和r3b为cd3。
12.根据权利要求中8至11中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐包含式ib的化合物，其中每个ybh为d。
13.根据权利要求中8、9、11或12中任一项所述的制剂，其中所述n为0。
14.根据权利要求中8至12中任一项所述的制剂，其中n为1和r1b为4-乙酰氧基。
15.根据权利要求中8至12中任一项所述的制剂，其中n为1和r1b为5-甲氧基或三氘代5-甲氧基。
16.根据权利要求中1至8中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物为n,n-二甲基色胺。
17.根据权利要求中1至8中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物为α,α-二氘代-n,n-二甲基色胺。
18.根据权利要求中1至17中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐具有任选地被取代的二甲基色胺化合物和酸，所述酸选自富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸和葡萄糖酸。
19.根据权利要求中18所述的制剂，其中所述酸为富马酸。
20.根据权利要求中1至19中任一项所述的制剂，其包含原料药，所述原料药包含当通过hplc测量时纯度大于或等于99％的所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的盐。
21.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺的浓度为约10mg/ml至约150mg/ml(以游离碱当量计)。
22.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺的浓度为约15mg/ml至约70mg/ml(以游离碱当量计)。
23.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度为约20mg/ml至约40mg/ml(以游离碱当量计)。
24.根据权利要求中1至20中任一项所述的制剂，其中所述任选地被取代的二甲基色胺化合物的浓度为约25mg/ml(以游离碱当量计)。
25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含与所述盐分开的缓冲剂。
26.根据权利要求25所述的制剂，其中所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸；或柠檬酸盐和柠檬酸；或磷酸盐和磷酸；或者所述缓冲剂包含乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述碱剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
28.根据权利要求中1至27中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·兰德斯，C·罗特雷德格，M·雷泽尔，E·詹姆斯，Z·乔尔，T·本威，M·古德，
申请(专利权)人：赛本英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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