医药中间体２－胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法技术

一种医药中间体２－胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，（１）氮气保护下，将摩尔比为１∶０．０１～０．１∶１～１．３的２－甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及Ｎ－氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α－氯甲基吡嗪；（２）将制得的α－氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至１５℃以下，然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在２８℃以下，加完后温度为０～１００℃反应，反应时间为１～２０小时，得到２－氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，进行反应，冷却、过滤、洗涤、干燥，得２－胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；（３）将上述粗产品在甲醇－氯仿中重结晶得到本发明专利技术。本发明专利技术原料廉价易得、总收率较高、后处理简单，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及2-胺甲基吡嗪类医药中间体的制备方法，尤其涉 及一种2-胺甲基吡嗪。
技术介绍
吡嗪类化合物在自然界中不仅广泛存在，并且具有许多生理活性。以吡嗪核为原 料合成具有生理活性的天然产物或衍生大量的化合物以供活性筛选之用一直以来都是吡 嗪化学的研究核心，因此对他们的研究非常广泛深入。在各种吡嗪衍生物当中，2-胺甲基 吡嗪是一种常用的医药中间体和原料，常作为药物的重要侧链或合成砌块，例如在组胺HI 受体拮抗剂噻二唑类化合物和具有治疗心力衰竭作用的NCX抑制剂苄氧基苯基衍生物以 及5-羟色氨抑制剂氮杂环酰胺化合物的制备过程中，都需要用2-胺甲基吡嗪作为原料，因 此2-胺甲基吡嗪在药物分子靶标设计中是一类重要的骨架，其合成研究具有极其重要的 意义，也一直受到人们的关注。 文献报道2-胺甲基吡嗪的合成途径主要有三条，(1)文献J. Med. Chem. ， 1968， 11(4) :911-912研究了利用Gabriel伯胺合成法制备2-胺甲基吡嗪。以a-氯甲基吡嗪为 原料，先与邻苯二甲酰亚胺反应，然后水解制得2-胺甲基吡嗪。但此法的起始原料a-氯 甲基吡嗪不易制备，且操作步骤较多，反应时间较长，反应易同时生成副产物。(2)专利JP， 2001089459 [P] ， 1999-09-21和文献Synlett， 2001， 10 :1623-1625报道了利用氰基妣嗪的 直接催化氢化制备2-胺甲基吡嗪。但此法需要在高温、高压下用Raney Ni催化进行，反应 条件苛刻，反应设备昂贵，加氢还原产物中同时伴有仲胺以及吡嗪环中双键的还原产物生 成，反应过程不易控制。(3)文献《药学进展》2007，31 (6) :277-279报道了采用红铝-甲 苯溶液作为还原剂，对氰基吡嗪中的氰基进行还原，制备得到2-胺甲基吡嗪，但还原所得 2-胺甲基吡嗪的收率较低。因而在吡嗪化学中，在温和的条件下，高效、过程可控制地制备 2-胺甲基吡嗪是非常重要的。 鉴于2-胺甲基吡嗪在室温下的稳定性较差，人们经常将其进行酸化，制成2-胺甲 基吡嗪盐酸盐进行保存。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种在温和的条件下，高效、过程可控制地制备医药中间体 2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为 —种，其特征是，制备方法的步骤如 下 (i)氮气保护下，将摩尔比为i : o.oi o. i : i i. 3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡 嗪； (2)将上述制得的a _氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至 15t:以下，a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为l : 0.01 0. 1 ;然后在搅拌下按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为i : 1.0 1.3加入六亚甲基四胺，控制温度在28t:以下，加完后温度为0 IO(TC反应，反应时间为1 20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基 四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于0 8(TC反应3 10小 时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品； (3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡 嗪盐酸盐产品。 根据所述的，其特征是，制备方法的 步骤如下 (i)在氮气保护下，将摩尔比为i : o.oi : i. 2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪； (2)将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15t:以下，a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为l : 0. 1。然后按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为i : 1，在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28t:以下，加完后温度为ot:反应，反应时间为20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓 盐酸及乙醇，于3(TC反应5小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品； (3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡 嗪盐酸盐产品。 根据所述的，其特征是，制备方法的 步骤如下 (i)在氮气保护下，将摩尔比为i : o. i : i. o的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪； (2)将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15t:以下，a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为l : 0.05。然后按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为i : i. l在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28t:以下，加完后温度为ioo°c反应，反应时间为3小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加 入浓盐酸及乙醇，于1(TC反应8小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产PR (3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡 嗪盐酸盐产品。 根据所述的，其特征是，制备方法的 步骤如下 (i)在氮气保护下，将摩尔比为i : o. 05 : 1.1的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪； (2)将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15t:以下，a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为l : 0.05。然后按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为i : i. l在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28t:以下，加完后温度为3(rc反应，反应时间为12小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于8(TC反应2小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产PIPR (3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇_氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡 嗪盐酸盐产品。 根据所述的，其特征是制备方法的 步骤如下 (1)在氮气保护下，将摩尔比为1 : 0. 05 : 1. 0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰 及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪； (2)将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15t:以下， a-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1 : 0.05。然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，a-氯 甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1 : 1.2，控制温度在2『C以下，加完后温度为6(rC 反应，反应时间为6小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加 入浓盐酸及乙醇，于5(TC反应3小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产PR (3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇_氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。 本专利技术的有益效果 1)原料廉价易得。2_甲基吡嗪可由2_甲基哌嗪催化脱氢或由丙酮醛与乙二胺縮 合都可以制得，价格较便宜。其余原料如过氧化二苯甲酰、N-氯代琥珀酰亚胺等都廉价易 得。 2)总收率较高，三步反应加上重结晶总收率可达到42%以上，以2-甲基吡嗪计。 3)后处理比较简单，只要通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体２－胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：　　（１）氮气保护下，将摩尔比为１∶０．０１～０．１∶１～１．３的２－甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及Ｎ－氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得α－氯甲基吡嗪；　　（２）将上述制得的α－氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至１５℃以下，α－氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为１∶０．０１～０．１；然后在搅拌下按α－氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为１∶１．０～１．３加入六亚甲基四胺，控制温度在２８℃以下，加完后温度为０～１００℃反应，反应时间为１～２０小时，得到２－氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于０～８０℃反应３～１０小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得２－胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；（３）将上述２－胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇－氯仿中重结晶得到２－胺甲基吡嗪盐酸盐产品。

【技术特征摘要】
一种医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.01～0.1；然后在搅拌下按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.0～1.3加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0～100℃反应，反应时间为1～20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于0～80℃反应3～10小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。2. 根据权利要求1所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制 备方法的步骤如下(1) 在氮气保护下，将摩尔比为1 : 0.01 : 1.2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及 N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪；(2) 将上述制得的a-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15t:以下，a-氯 甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1 : 0.1。然后按a-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为i : 1，在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28t:以下，加完后温度为ot:反应，反应时间为20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸 及乙醇，于3(TC反应5小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；(3) 将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇_氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐 酸盐产品。3. 根据权利要求1所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制 备方法的步骤如下(1) 在氮气保护下，将摩尔比为i : o.i : 1.o的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得a -氯甲基吡嗪；(2) 将上述制得的a -氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15°C以下，a _氯 甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为l : 0.05。...

【专利技术属性】
技术研发人员：周峰岩，刘雪静，郝银燕，
申请(专利权)人：周峰岩，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]