【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及于医药，更具体地，涉及一种卡巴他赛前药脂质体及其制备方法与应用。
技术介绍
1、目前，癌症的治疗策略主要包括手术治疗，化疗，放疗，靶向治疗和免疫治疗。其中，化疗是癌症治疗中的一个重要手段，对于无法通过手术切除和转移扩散的肿瘤尤为重要。紫杉烷类药物是临床使用最多的化疗药物之一，已被广泛用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌等癌症的治疗。其中卡巴他赛(cabazitaxel，ctx)为第二代紫杉烷类药物，对肿瘤细胞的细胞毒性更强。此外，ctx对p-糖蛋白的敏感性下降，有利于克服肿瘤耐药。研究表明，卡巴他赛不仅能通过影响微管功能抑制前列腺癌细胞生长，还能抑制雄激素受体(androgenreceptor，ar)功能、ar及ar相关热休克蛋白表达。在前列腺癌细胞中，卡巴他赛的疗效是多西他赛的10倍。体内实验表明，卡巴他赛在多西紫杉醇和紫杉醇耐药肿瘤模型中均表现出更有效的抗肿瘤作用。
2、jevtana是由赛诺菲-安万特公司开发的首个卡巴他赛制剂。2010年，jevtana被fda批准用于多西紫杉醇治疗后出现耐药的前列腺癌治疗。然而，由于卡巴他赛在水中溶解性极差，jevtana配方必须使用吐温80和乙醇助溶，因此可能导致溶血、过敏等副作用，进一步降低了卡巴他赛的耐受剂量。即便在增溶剂的帮助下提高药物溶解性，但所制成的溶液剂稳定性差，稀释后极易发生沉淀，药物制剂性质不佳影响使用。同时，溶液剂的药动学性质差，半衰期较短，体内分布不具靶向性，递送效率差。最重要的是，非特异性分布的卡巴他赛将会引发严重的不良反应，包括胃肠道功能紊乱、过敏
3、纳米技术可以通过增加药物分布、赋予药物靶向性及减少暴露来增强抗癌治疗效果。其中脂质体是临床最早开始应用的纳米技术，其是一种由磷脂双分子层膜组成的含有单个或多个囊泡的球形颗粒，具有良好的生物相容性、生物可降解性，递送效率高、降低副作用等优势，已被广泛用作药物递送载体。
4、由于脂质体的磷脂双分子层的独特结构，亲水药物可以被包裹在水核中，而亲脂药物可以被包裹在脂质双分子层中。卡巴他赛是一种亲脂性药物，因此可包裹在脂质体的双分子层中。但卡巴他赛与磷脂的亲和力差，导致其包封率低、稳定性差。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种卡巴他赛前药脂质体及其制备方法与应用，本专利技术设计合成了与磷脂具有类似结构的卡巴他赛前药，用与磷脂结构相似的支链脂肪醇与卡巴他赛相连，同时，进一步引入了肿瘤微环境敏感性桥联二硫键，并以被动载药的方式将卡巴他赛包载于脂质体的双分子层膜上制备卡巴他赛前药脂质体，本专利技术所设计的智能响应型前药脂质体策略能够提高化疗药物的递送效率，有望增大化疗药物的耐受剂量，提高化疗药物的抗肿瘤效果，为化疗药物递送提供了新方向和新思路。
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
3、一种卡巴他赛前药，所述卡巴他赛前药的结构式如下：
4、
5、本专利技术还公开了一种如上述的卡巴他赛前药的合成方法，包括以下步骤：
6、(1)将二元酸通过乙酸酐脱水，得到二元酸酐；所述二元酸为2,2'-二硫代二乙酸；
7、(2)脂肪醇在催化剂作用下，与所述二元酸酐发生开环酯化反应，得到中间产物；所述脂肪醇为辛基月桂醇；
8、(3)所述中间产物在催化剂的作用下，与卡巴他赛发生成酯反应，得到所述卡巴他赛前药；反应方程式如下：
9、
10、本专利技术还公开了一种卡巴他赛前药脂质体，所述卡巴他赛前药脂质体是将卡巴他赛前药通过被动载药法制备脂质体；所述卡巴他赛前药为如上述的卡巴他赛前药，或如上述的合成方法得到的卡巴他赛前药。
11、本专利技术还公开了一种如上述的卡巴他赛前药脂质体的制备方法，包括以下步骤：
12、(1)将卡巴他赛前药和脂质分别溶解于有机溶剂中混匀，分别得到卡巴他赛前药母液和脂质母液后，将所述卡巴他赛前药母液和所述脂质母液混匀，减压旋蒸去除有机溶剂，至形成薄膜；
13、(2)将水性介质加入到所述薄膜中进行恒温孵育，得到卡巴他赛前药脂质体粗品；
14、(3)将所述卡巴他赛前药脂质体粗品进行匀化，得到所述卡巴他赛前药脂质体。
15、本专利技术还公开了上述的卡巴他赛前药或上述的卡巴他赛前药脂质体在药物传递系统中的应用。
16、本专利技术还公开了一种上述的卡巴他赛前药或上述的卡巴他赛前药脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
17、本专利技术还公开了一种上述的卡巴他赛前药或上述的卡巴他赛前药脂质体在注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
18、实施本专利技术实施例，将具有如下有益效果：
19、(1)本专利技术首次设计合成了一种与磷脂具有类似结构的卡巴他赛前药，合成方法简单，可重现性高；用与磷脂结构相似的支链脂肪醇与卡巴他赛相连，能够提高药物与磷脂亲和力，提高药物包封率与包封的稳定性，有效降低药物在正常组织的暴露，递送效率高，同时，基于肿瘤部位天然形成的高氧化还原的特殊微环境，我们进一步引入了肿瘤微环境敏感性桥联-二硫键，使得所设计的前药能够在肿瘤部位天然形成的高氧化还原微环境智能响应释药，进一步提高药物的安全性，为一种低毒高效的化疗药物递送新策略。
20、(2)本专利技术以被动载药的方式将卡巴他赛包载于脂质体的膜上，制备得到的卡巴他赛前药脂质体粒径较小、分布均匀、包封率高，具有高稳定性，同时制备方法简单，可行性高。
21、(3)本专利技术考察了卡巴他赛前药脂质体的制剂学性质与体内外抗肿瘤活性。结果表明：卡巴他赛前药脂质体具有良好储存稳定性及良好的血浆化学稳定性，安全性好，能够智能响应释药，展示出良好的体内外抗肿瘤活性。在有效性与安全性方面，卡巴他赛前药脂质体具有一定优势。
22、综上，本专利技术所设计的智能响应型前药脂质体策略能够提高化疗药物的递送效率，有望增大化疗药物的耐受剂量，提高化疗药物的抗肿瘤效果，为化疗药物递送提供了新方向和新思路，满足了临床中对高效-低毒化疗药物的迫切需求，促进了前药脂质体技术在肿瘤治疗中的应用，为开发高效低毒化疗药物递送策略提供了新思路与新选择。
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1.一种卡巴他赛前药，其特征在于，所述卡巴他赛前药的结构式如下：。
2.一种如权利要求1所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将二元酸溶于乙酸酐中，在氮气保护下，室温下搅拌1h～4h，使二元酸反应成二元酸酐，反应完毕后，加入甲苯，在30℃～32℃水浴条件下减压旋转蒸发除去甲苯和乙酸酐；
4.根据权利要求2所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，取脂肪醇和催化剂，与所述二元酸酐一并溶于二氯甲烷中，室温条件下发生开环酯化反应8h～12h，通过层析柱分离得到中间产物辛基十二醇二硫代二乙酸单边酯；
5.一种卡巴他赛前药脂质体，其特征在于，所述卡巴他赛前药脂质体是将卡巴他赛前药通过被动载药法制备脂质体；所述卡巴他赛前药为如权利要求1所述的卡巴他赛前药，或如权利要求2～4中任意一项所述的合成方法得到的卡巴他赛前药。
6.一种如权利要求5所述的卡巴他赛前药脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要
8.权利要求1所述的卡巴他赛前药或权利要求5所述的卡巴他赛前药脂质体在药物传递系统中的应用。
9.权利要求1所述的卡巴他赛前药或权利要求5所述的卡巴他赛前药脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1所述的卡巴他赛前药或权利要求5所述的卡巴他赛前药脂质体在注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛前药，其特征在于，所述卡巴他赛前药的结构式如下：。
2.一种如权利要求1所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将二元酸溶于乙酸酐中，在氮气保护下，室温下搅拌1h～4h，使二元酸反应成二元酸酐，反应完毕后，加入甲苯，在30℃～32℃水浴条件下减压旋转蒸发除去甲苯和乙酸酐；
4.根据权利要求2所述的卡巴他赛前药的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，取脂肪醇和催化剂，与所述二元酸酐一并溶于二氯甲烷中，室温条件下发生开环酯化反应8h～12h，通过层析柱分离得到中间产物辛基十二醇二硫代二乙酸单边酯；
5.一种卡巴他赛前药脂质体，其特征在于，所述卡巴他赛前药...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙丙军，许晟尧，高翔，王丹平，匡志宇，高雅，郑思，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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