【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗性肽领域，具体涉及新型胰岛素衍生物，其药物制剂、其与长效glp-1化合物的药物组合物、其与快速起效的胰岛素的药物组合物、及所述胰岛素衍生物、药物制剂和药物组合物的医药用途。
技术介绍
1、胰岛素是由胰的β细胞分泌的多肽激素。胰岛素由命名为a链和b链的2条多肽链组成，所述a链和b链通过2个链间二硫键连接在一起。在人、猪和牛胰岛素中，a链和b链分别包含21和30个氨基酸残基。然而，不同物种之间，在2条链的不同位置中存在的氨基酸残基存在差异。基因工程改造的广泛使用已使得可以通过替换、缺失和添加一个或多个氨基酸残基来制备天然存在的胰岛素的类似物。
2、胰岛素能够用于治疗糖尿病和与之关联或起因于其的疾病，在维持正常代谢调节中是必需的。但是人胰岛素等天然胰岛素作用时间较短，使得病人必须频繁注射，使患者产生许多注射相关的不适。因此，人们一直致力于获得药效好、作用时间更长、注射频率更低的胰岛素衍生物或类似物来改善因较高频率的胰岛素注射所带来的不便和不适。
3、wo1995007931a1公开了已上市的长效胰岛素地特胰岛素，其分子结构特点是去掉人胰岛素b链30位的苏氨酸，并在b链的第29位赖氨酸残基上连接有14碳脂肪单酸。wo2005012347a2公开了已上市的另一种长效胰岛素德谷胰岛素，德谷胰岛素是一种比地特胰岛素作用时间更长的新型超长效胰岛素，其分子结构特点是去掉人胰岛素b链30位苏氨酸，通过1个谷氨酸分子将16碳脂肪二酸侧链连接在b29位赖氨酸残基。cn101573133b和wo2009/0104
4、然而，迄今为止，尚未有比每日皮下注射一次的频率更低的基础胰岛素产品获批上市。
5、因此，目前仍然需要相比于已上市的胰岛素(例如德谷胰岛素)或已知的胰岛素衍生物，具有更好的药效或功效、更长的作用时间、更低的施用频率、更优异的理化性质的胰岛素衍生物或类似物。
技术实现思路
1、本专利技术提供了新型胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)。专利技术人通过大量试验，出乎意料地发现所述新型胰岛素衍生物(例如酰化胰岛素)相比于已上市的德谷胰岛素(商品名“诺和达”)或其它某些胰岛素衍生物，具有预料不到的显著增加的功效或药效、更长的持续作用时间、更长的体内半衰期、良好的生物利用率、更好的安全性、及具有更令人满意的物理稳定性、化学稳定性、和溶解度。
2、在一个方面，本专利技术提供了胰岛素衍生物，所述胰岛素衍生物包含胰岛素母体、白蛋白结合残基、和连接基团lin，所述胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体连接，其中，
3、所述连接基团lin是具有至少10个、优选至少15个、优选至少25个、优选至少30个、优选至少36个、优选15-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个碳原子的亲水性连接基团；或者，所述连接基团lin包含至少5个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；优选所述连接基团lin包含至少6个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；优选所述连接基团lin包含5-9个中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；或者，所述连接基团lin包含具有至少15个、优选至少20个、优选至少24个、优选15-50个、优选20-39个碳原子的亚烷基二醇，和
4、所述白蛋白结合残基包含20-40个碳原子，优选所述白蛋白结合残基是包含具有20-40个碳原子的线性或分支的亲脂性基团，优选所述白蛋白结合残基是包含20-26个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸(更优选20-24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸)，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除。
5、专利技术人通过大量实验，意外发现，本专利技术的胰岛素衍生物中的一定长度的白蛋白结合残基和一定长度的亲水性连接基团的组合，使得本专利技术的胰岛素衍生物相对于已有的胰岛素衍生物，在具有相当或更长的作用时间的同时，还具有预料不到的显著增加的药效、并且在白蛋白存在时，对胰岛素受体的结合能力受白蛋白的影响显著降低，对胰岛素受体具有显著提高的结合能力。
6、在一些实施方案中，所述胰岛素母体包含至少一个赖氨酸残基，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接。
7、在一些实施方案中，所述胰岛素衍生物还包含一个或多个连接基团ii，所述连接基团ii是酸性的氨基酸残基，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间、和/或连接在所述连接基团lin和所述胰岛素母体之间；优选，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间。
8、在本专利技术的另一个方面，提供了胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(a)所示：
9、iii-(ii)m-(i)n-(a)，
10、其中,
11、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n为5、6、7、8或9；
12、i是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；
13、ii是酸性的氨基酸残基；
14、iii是包含20-26个(优选20-24个)碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；
15、iii、ii、和i之间以酰胺键连接；和
16、ii和i在式(a)中出现的顺序可以独立地互换；
17、或者
18、所述酰基部分如式(a’)所示：
19、iii-(ii)m-(i’)n’-(a’)，
20、其中,
21、m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10，n’为整数；
22、i’是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；
23、ii是酸性的氨基酸残基；
24、iii是包含20-26个(优选20-24个)碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪酸的羧基和所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；
25、iii、ii、和i’之间以酰胺键连接；
26、ii和i’在式(a’)中出现的顺序可以独立地互换；和
27、(i’)n’的总碳原子数为15-100个、优选20-100个、优选25-90个、优选30-80个、优选30-59个、优选30-54个。
28、在本专利技术的另一个方面，提供了胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.胰岛素衍生物，所述胰岛素衍生物包含胰岛素母体、白蛋白结合残基和连接基团Lin，所述胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，所述白蛋白结合残基经由连接基团Lin与所述胰岛素母体连接，其中，
2.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体包含至少一个赖氨酸残基，所述白蛋白结合残基经由连接基团Lin与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或N末端氨基酸残基的氨基相连接。
3.如权利要求1或2所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素衍生物还包含一个或多个连接基团II，所述连接基团II是酸性的氨基酸残基，所述连接基团II连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团Lin之间、和/或连接在所述连接基团Lin和所述胰岛素母体之间；优选，所述连接基团II连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团Lin之间。
4.胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或N末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(A)所示：
5.胰岛素衍生物，
6.如权利要求4或5所述的胰岛素衍生物，其中，
7.如权利要求4-5任一项所述的胰岛素衍生物，其中，
8.如权利要求4-7任一项所述的胰岛素衍生物，其中，式(A)通过I的C末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或N-末端氨基酸残基的氨基连接，或者式(A’)通过I’的C末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或N-末端氨基酸残基的氨基连接。
9.如权利要求4-8任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基的ε氨基相连接。
10.如权利要求1-9任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体的赖氨酸残基位于B29位处。
11.如权利要求1-10任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体选自下述胰岛素或胰岛素类似物：desB30人胰岛素；A14E,B16H,B25H,desB30人胰岛素；A14E,B16E,B25H,desB30人胰岛素；人胰岛素；A21G人胰岛素；A21G,desB30人胰岛素；或B28D人胰岛素；优选地，所述胰岛素母体为desB30人胰岛素；A14E,B16H,B25H,desB30人胰岛素；或A14E,B16E,B25H,desB30人胰岛素。
12.如权利要求4或5所述的胰岛素衍生物，其中，所述酰化胰岛素选自下述胰岛素：B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-γGlu-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-γGlu-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-5xOEG-γGlu),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-6xOEG-γGlu),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-6xOEG-γGlu-γGlu),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-5xOEG-γGlu-γGlu),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-βAsp-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-βAsp-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αGlu-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αGlu-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αGlu-αGlu-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αGlu-αGlu-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αAsp-5xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-αAsp-6xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-7xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-8xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γGlu-γGlu-7xOEG),desB30人胰岛素；B29K(N(ε)-二十烷二酰基-γ...
【技术特征摘要】
1.胰岛素衍生物，所述胰岛素衍生物包含胰岛素母体、白蛋白结合残基和连接基团lin，所述胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体连接，其中，
2.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体包含至少一个赖氨酸残基，所述白蛋白结合残基经由连接基团lin与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接。
3.如权利要求1或2所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素衍生物还包含一个或多个连接基团ii，所述连接基团ii是酸性的氨基酸残基，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间、和/或连接在所述连接基团lin和所述胰岛素母体之间；优选，所述连接基团ii连接在所述白蛋白结合残基与所述连接基团lin之间。
4.胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(a)所示：
5.胰岛素衍生物，其是酰化胰岛素，所述酰化胰岛素的胰岛素母体为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，且包含至少一个赖氨酸残基，所述酰化胰岛素的酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n末端氨基酸残基的氨基相连接，所述酰基部分如式(a)所示：
6.如权利要求4或5所述的胰岛素衍生物，其中，
7.如权利要求4-5任一项所述的胰岛素衍生物，其中，
8.如权利要求4-7任一项所述的胰岛素衍生物，其中，式(a)通过i的c末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接，或者式(a’)通过i’的c末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或n-末端氨基酸残基的氨基连接。
9.如权利要求4-8任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述酰基部分与所述胰岛素母体的赖氨酸残基的ε氨基相连接。
10.如权利要求1-9任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体的赖氨酸残基位于b29位处。
11.如权利要求1-10任一项所述的胰岛素衍生物，其中，所述胰岛素母体选自下述胰岛素或胰岛素类似物：desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,desb30人胰岛素；人胰岛素；a21g人胰岛素；a21g,desb30人胰岛素；或b28d人胰岛素；优选地，所述胰岛素母体为desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,desb30人胰岛素；或a14e,b16e,b25h,desb30人胰岛素。
12.如权利要求4或5所述的胰岛素衍生物，其中，所述酰化胰岛素选自下述胰岛素：b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；或b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十一烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十三烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十四烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-9xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16h,b25h,b29k(n(ε)-二十六烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αglu-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十烷二酰基-αasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-6xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-5xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-αglu-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-5xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αasp-6xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-γglu-γglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-8xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-7xoeg-γglu-γglu),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-βasp-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-7xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25h,b29k(n(ε)-二十二烷二酰基-αglu-8xoeg),desb30人胰岛素；a14e,b16e,b25...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘忠如，陈伟，张一宁，薛方凯，蔡玲玉，牛江红，穆彬，
申请(专利权)人：甘李药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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