【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环化合物，特别是具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。
技术介绍
1、食欲素是在外侧下丘脑及其周围区域稀疏定位的特定神经元中特定产生的神经肽，并且由食欲素a和食欲素b两种亚型组成。食欲素a和食欲素b都是食欲素受体的内源性配体，所述食欲素受体是主要存在于脑中的g蛋白偶联受体，并且已知食欲素受体有1型和2型两种亚型(非专利文献1)。
2、由于产生食欲素的神经元(食欲素神经元)位于摄食中枢附近并且食欲素肽的脑室内施用导致食物摄入量增加，因此食欲素最初作为具有摄食行为调节的神经肽而引起关注。然而，此后据报道狗嗜睡症的原因是食欲素2型受体的遗传变异(非专利文献2)，并且食欲素在控制睡眠和觉醒中的作用也受到关注。
3、从使用具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠和通过将此小鼠与过度表达食欲素的转基因小鼠杂交获得的双转基因小鼠的研究中，阐明了由食欲素神经元变性而出现的嗜睡症样症状由于食欲素的持续表达而消失。类似地，当将食欲素肽脑室内施用于具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠时，也观察到嗜睡症样症状的改善(非专利文献3)。食欲素2型受体敲除小鼠的研究已经表明，食欲素2型受体对于维持唤醒很重要(非专利文献4、非专利文献5)。这样的背景表明，食欲素2型受体激动剂成为用于嗜睡症的治疗药物或展现出过度嗜睡的其他睡眠障碍的治疗性药物(非专利文献6)。
4、另外，表明选择性作用于食欲素2型受体的肽激动剂会改善小鼠因高脂肪饮食负荷引起的肥胖症(非专利文献7)。
5、另外，表明食欲素肽的脑室内施
6、另外，表明患有睡眠呼吸暂停综合征的患者显示出在血浆中低的食欲素a浓度水平(非专利文献9)。
7、另外，表明食欲素肽的脑室内施用会改善具有认知功能障碍的衰老加速模型小鼠(samp8)的记忆保留(非专利文献10)。
8、另外，表明食欲素2型受体激动剂将是用于心力衰竭的治疗性药物(专利文献1、非专利文献11)。
9、另外，表明帕金森病患者的日间嗜睡是由食欲素神经脱落(fallout)引起的(非专利文献12)。
10、另外，表明食欲素调节骨形成和骨质流失，并且食欲素2型受体激动剂将是用于诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎等与骨质流失相关的疾病的治疗性药物(专利文献2)。
11、另外，表明食欲素受体激动剂可用于预防或治疗脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，因为在脓毒性休克模型小鼠中通过从外周仅连续施用食欲素显著改善了死亡率(专利文献3)。
12、因此，具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物预期可作为新型治疗性药物用于嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、伴有嗜睡症样症状的嗜睡症综合征、伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，帕金森病、吉兰-巴雷(guillain-barre)综合征和克莱李文(kleine levin)综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失相关的疾病、脓毒症等，此外作为麻醉拮抗剂，一种用于由麻醉引起的副作用和并发症的预防性或治疗性药物。
13、作为磺酰胺衍生物，报道了由下式表示的化合物
14、
15、其中每个符号如文献(专利文献4)中所述。
16、另外，作为具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物，已经报道了以下化合物。
17、由下式表示的化合物：
18、
19、其中每个符号如文献(专利文献5)中所述。
20、由下式表示的化合物：
21、
22、其中每个符号如文献(专利文献6)中所述。
23、由下式表示的化合物：
24、
25、其中每个符号如文献(专利文献7)中所述。
26、由下式表示的化合物：
27、
28、其中每个符号如文献(专利文献8)中所述。
29、由下式表示的化合物：
30、
31、其中每个符号如文献(专利文献9)中所述。
32、由下式表示的化合物：
33、
34、其中每个符号如文献(专利文献10)中所述。
35、由下式表示的化合物：
36、
37、其中每个符号如文献(专利文献11)中所述。
38、希望开发出具有食欲素2型受体激动剂活性的新型化合物。
39、[文献列表]
40、[专利文献]
41、[专利文献1]wo 2015/073707 a1
42、[专利文献2]wo 2015/048091 a1
43、[专利文献3]wo 2015/147240 a1
44、[专利文献4]wo 2012/137982 a9
45、[专利文献5]wo 2017/135306 a1
46、[专利文献6]wo 2018/164191 a1
47、[专利文献7]wo 2018/164192 a1
48、[专利文献8]wo 2019/027003 a1
49、[专利文献9]wo 2019/027058 a1
50、[专利文献10]wo 2020/004536 a1
51、[专利文献11]wo 2020/004537 a1
52、[非专利文献]
53、[非专利文献1]cell,第92卷,573-585,1998
54、[非专利文献2]cell,第98卷,365-376,1999
55、[非专利文献3]proc.natl.acad.sci.usa,第101卷,4649-4654,2004
56、[非专利文献4]cell,第98卷,437-451,1999
57、[非专利文献5]neuron,第38卷,715-730,2003
58、[非专利文献6]cnsdrugs,第27卷,83-90,2013
59、[非专利文献7]cell metabolism,第9卷,64-76,2009
60、[非专利文献8]neuroscience,第121卷,855-863,2003
61、[非专利文献9]respiration,第71卷,575-579,2004
62、[非专利文献10]peptides,第23卷,1683-1688,2002
63、[非专利文献11]journal of the american college of cardiology.第66卷,2015,第2522-2533页
64、[非专利文献12]brain.第130卷,2007,第1586-1595页
技术实现思路
1、本专利技术要解决的问题
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
5.N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐。
6.N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐。
7.N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐。
8.一种药剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或盐。
9.根据权利要求8所述的药剂，其为食欲素2型受体激动剂。
10.根据权利要求1所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的药剂的用途。
【技术特征摘要】
1.一种由式(i)表示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
5.n’-{(2s,3r,4s)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-n,n-二甲基磺酰胺或其盐。
6.n-[(2s,3r)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：服部靖志，宫野鼻悠平，梶田雄一，小池竜树，帆足保孝，德永礼仁，亚历山大·马丁·帕里切克，小田恒夫，宫崎徹，伊藤吉辉，竹内公平，今村圭佑，杉本贵裕，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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