【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、治疗性核酸包括例如小干扰rna(sirna)、微小rna(mirna)、反义寡核苷酸、核酶、质粒、mrna、sgrna和免疫刺激核酸。这些核酸通过多种机制发挥作用。在sirna或mirna的情况下，这些核酸可以通过称为rna干扰(rnai)的过程下调特定蛋白质的细胞内水平。将sirna或mirna引入细胞质中后，这些双链rna构建体可以进入称为risc的蛋白质复合物。sirna或mirna的有义链从risc复合物中置换出来，在risc中提供模板，该模板可以识别并结合具有与所结合的sirna或mirna互补序列的mrna。结合互补mrna后，risc复合物切割mrna并释放切割的链。rnai可以通过靶向特异性破坏编码蛋白质合成的相应mrna来下调特定蛋白质。
2、rnai的治疗应用非常广泛，因为sirna和mirna构建体可以用针对靶蛋白的任何核苷酸序列合成。迄今为止，sirna构建体在体外和体内模型中均显示出特异性下调靶蛋白的能力。此外，sirna构建体目前正在临床研究中进行评估。
3、尽管最近取得了进展，但本领域仍然需要适用于一般治疗用途的改进的脂质治疗性核酸组合物。这些组合物将例如高效地包封核酸，具有高的药物:脂质比率，保护包封的核酸在血清中免于降解和清除，适合全身递送，并提供包封的核酸的细胞内递送。此外，这些脂质-核酸颗粒应该具有良好的耐受性并提供足够的治疗指数，使得以有效剂量的核酸治疗患者不会对患者产生显著的毒性和/或风险。
技术实现思路
...【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含包封活性剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
2.如权利要求1所述的组合物，一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的20摩尔％至65摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，一种或多种中性脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的35摩尔％至80摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，一种或多种聚乙二醇化脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的大于0摩尔％至5摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
5.一种药物组合物，其包含包封活性剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物在酸性pH下缓冲。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述酸性pH为5.0至6.5。
8.如权利要求5至7中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种融合油以形成所述脂质颗粒的所述总组分的10摩尔％至40摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
9.如权利要求5至8中任一项所述的组合物，所述融合油包含含有少于3
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述C12-C40烃包含烷基或亚烷基链。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述C12-C40烃包含任选地包含至少一个顺式双键的亚烷基链。
12.如权利要求5至11中任一项所述的组合物，其中所述融合油包含角鲨烯、角鲨烷、降植烷、降植烯、法呢烯、法呢烷、视黄醇、植醇、胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、植物甲萘醌、甲基萘醌，其中化合价允许其酯，以及其组合。
13.如权利要求5至12中任一项所述的组合物，其中所述融合油包含角鲨烯。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的30摩尔％至50摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含含有叔胺的脂质头基。
16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含N,N-二甲基-2,3-二油氧基丙胺(DODMA)、[(4-羟丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(ALC-0315)；8-{(2-羟乙基)[6-氧代-6-(十一烷氧基)己基]氨基}辛酸9-十七烷基酯(SM-102)、DLin-MC3-DMA；DLin-KC2-DMA；或其任何组合。
17.如权利要求5至16中任一项所述的组合物，其中所述融合油和所述一种或多种可电离脂质以0.25:1至1:1的摩尔比存在于所述脂质颗粒中。
18.如权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的30摩尔％至50摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇或其任何组合。
20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种聚乙二醇化脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的大于0摩尔％至10摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种聚乙二醇化脂质包含PEG-二(十四烷基)乙酰胺、PEG-肉豆蔻酰甘油二酯、PEG-二酰基甘油、PEG二烷氧基丙基、PEG-磷脂、PEG-神经酰胺或其任何组合。
22.如权利要求5至21中任一项所述的组合物，其中所述融合油和所述一种或多种聚乙二醇化脂质以5:1至20:1的摩尔比存在于所述脂质颗粒中。
23.如权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述脂质颗粒的平均直径小于1微米，诸如50nm至750nm、50nm至250nm、50nm至200nm、50nm至150nm或50nm至100nm。
24.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述脂质颗粒的多分散性指数(PDI)小于0.4。
25.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述活性剂包含核酸。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述核酸包含siRNA、mRNA或其任何组合。
27.一种将活性剂递送至细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1至26中任一项所述的组合物接触。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含包封活性剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
2.如权利要求1所述的组合物，一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的20摩尔％至65摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，一种或多种中性脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的35摩尔％至80摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，一种或多种聚乙二醇化脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的大于0摩尔％至5摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
5.一种药物组合物，其包含包封活性剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物在酸性ph下缓冲。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述酸性ph为5.0至6.5。
8.如权利要求5至7中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种融合油以形成所述脂质颗粒的所述总组分的10摩尔％至40摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
9.如权利要求5至8中任一项所述的组合物，所述融合油包含含有少于3个环的c12-c40烃。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述c12-c40烃包含烷基或亚烷基链。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述c12-c40烃包含任选地包含至少一个顺式双键的亚烷基链。
12.如权利要求5至11中任一项所述的组合物，其中所述融合油包含角鲨烯、角鲨烷、降植烷、降植烯、法呢烯、法呢烷、视黄醇、植醇、胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、植物甲萘醌、甲基萘醌，其中化合价允许其酯，以及其组合。
13.如权利要求5至12中任一项所述的组合物，其中所述融合油包含角鲨烯。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的所述总组分的30摩尔％至50摩尔％的量存在于所述脂质颗粒中。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含含有叔胺的脂质头基。
16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含n,n-二甲基-2,3-二油氧基丙胺(dodma)、[(4-羟丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(alc-0315)；8-{(2-羟乙基)[6-氧代-6-(十一烷氧基)己基]氨基}辛酸9-十七烷基酯(s...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭俊廷，张仲琨，R·J·李，
申请(专利权)人：俄亥俄州创新基金会，
类型：发明
国别省市：
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