【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物有机合成，特别涉及一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法。
技术介绍
1、氟维司群是由astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药，是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。于2002年在美国首次上市，并于2004年被欧盟批准上市，2011年，在国内上市。氟维司群其良好的疗效和较小的副作用，使得乳腺癌的绝经后妇女看到了福音。其中，4,4,5,5,5-五氟戊硫醇是氟维司群的重要侧链合成原料，也被作为新型含氟药物的中间体，用途十分广泛。
2、现有技术报道的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备工艺主要有以下方法：
3、(1)第一种工艺路线：以4,4,5,5,5-五氟戊醇为原料，通过与硫代乙酸缩合得到中间体，然后在碱性条件下水解，得到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇(tetrahedron letters,1994,35,49,9141-9144，us5502046,1996,a)，其反应方程式如下：
4、
5、(2)第二种工艺路线：以4,4,5,5,5-五氟戊醇为原料，首先在碱性条件下与甲烷磺酰氯生成五氟戊醇的甲烷磺酸酯，然后与硫脲直接反应得到异硫脲磺酸盐，最后在碱性条件下水解得到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇，同时专利报道在氧气存在下，五氟戊硫醇会发生氧化二聚，因此产物的稳定性尤其是在氧气存在下较差，不易长时间保存(cn104447447a)其反应方程式如下：
6、
7、上述两条路线都
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
2、本专利技术提供的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，包括以下步骤：
3、s1、在惰性氛围下，将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应；
4、s2、加入苄基保护的烯丙基硫醚、碱、氟源进行反应得到五氟取代硫醚类中间体1；
5、s3、在氢气氛围下，将雷尼镍催化剂与中间体1进行氢化反应，反应完成后在惰性气体保护下过滤，减压回收溶剂，得到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇。
6、在某些实施方案中，步骤s1中所述溶剂为极性溶剂。
7、在某些实施方案中，步骤s1中所述催化剂为过渡金属化合物。
8、在某些实施方案中，步骤s1中所述催化剂为cucl、cubr、cu(mecn)4pf6、cui、cucn或cu2o；所述配体为2,2-联吡啶、4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、6,6-二甲基-2,2-联吡啶、三联吡啶或n-甲基吡咯烷酮；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
9、在某些实施方案中，步骤s1中所述催化剂为cui，所述配体为2,2-联吡啶。
10、在某些实施方案中，步骤s1反应温度为室温；反应时间为0.5～3h。
11、在某些实施方案中，步骤s1反应温度为室温；反应时间为0.5～1h。
12、在某些实施方案中，步骤s2中所述苄基保护的硫醚为烯丙基苄基硫醚；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或dbu；所述氟源为五氟碘乙烷或五氟溴乙烷。
13、在某些实施方案中，步骤s2中所述碱为碳酸钾；所述氟源为五氟碘乙烷。
14、在某些实施方案中，步骤s2中所述苄基保护的硫醚、催化剂、配体的摩尔比为1:0.05～0.5:0.1～1.0；所述苄基保护的硫醚、碱的摩尔比为1:1～1.5；所述苄基保护的硫醚、氟源的摩尔比为1:2～5。
15、在某些实施方案中，步骤s2反应温度为20～150℃，反应时间为12～48h。
16、在某些实施方案中，步骤s2还包括反应完成后的后处理步骤，具体为：回收过量的氟源、用盐酸淬灭反应、洗涤、蒸馏、精馏。
17、在某些实施方案中，盐酸的浓度为2m。
18、在某些实施方案中，步骤s3中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯；步骤s3中所述中间体1、雷尼镍催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5。
19、在某些实施方案中，步骤s3中氢气压力为0.1mpa～10mpa。
20、在某些实施方案中，步骤s3反应温度为20～100℃，反应时间为12～48h。
21、本专利技术采用的技术方案是：
22、以苄基保护的硫醚为底物，在极性溶剂中以五氟碘乙烷或五氟溴乙烷为氟源，过渡金属为催化剂，加入配体，生成五氟取代硫醚类化合物，进行分液，有机相减压回收溶剂，然后减压精馏得到五氟取代硫醚类化合物，最后在过渡金属ni条件下催化氢化，得到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇类化合物。
23、其合成路线如下：
24、
25、有益效果：
26、(1)与已经报道的制备方法相比，本专利技术的反应路线短、条件温和、高效、操作简单，产品收率高，且产物易于分离，产品纯度高。
27、(2)本专利技术所制备的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇，不仅是药物氟维司群药物侧链的合成原料，从而很好的解决了氟维司群成本高和工业化难的问题，而且是重要功能材料、染料等的有机合成砌块。
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1.一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述催化剂为CuCl、CuBr、Cu(MeCN)4PF6、CuI、CuCN或Cu2O，优选为CuI；所述配体为2,2-联吡啶、4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、6,6-二甲基-2,2-联吡啶、三联吡啶或N-甲基吡咯烷酮，优选为2,2-联吡啶；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S1反应温度为室温；反应时间为0.5～3h，优选为0.5～1h。
4.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述苄基保护的硫醚为烯丙基苄基硫醚；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU，优选为碳酸钾；所述氟源为五氟碘乙烷或五氟溴乙烷，优选为五氟碘乙烷。
5.根据权利要求1
6.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S2反应温度为20～150℃，反应时间为12～48h。
7.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S2还包括反应完成后的后处理步骤，具体为：回收过量的氟源、用盐酸淬灭反应、洗涤、蒸馏、精馏。
8.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯；步骤S3中所述中间体1、雷尼镍催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5。
9.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S3中氢气压力为0.1Mpa～10Mpa。
10.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤S3反应温度为20～100℃，反应时间为12～48h。
...【技术特征摘要】
1.一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述催化剂为cucl、cubr、cu(mecn)4pf6、cui、cucn或cu2o，优选为cui；所述配体为2,2-联吡啶、4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、6,6-二甲基-2,2-联吡啶、三联吡啶或n-甲基吡咯烷酮，优选为2,2-联吡啶；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤s1反应温度为室温；反应时间为0.5～3h，优选为0.5～1h。
4.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述苄基保护的硫醚为烯丙基苄基硫醚；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或dbu，优选为碳酸钾；所述氟源为五氟碘乙烷或五氟溴乙烷，优选为五氟碘乙烷。
5.根据权利要求1所述的一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述苄基保...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴琼，王亮，吴建雨，
申请(专利权)人：新未来天津生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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