【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磁共振成像技术以及诊疗纳米材料，具体涉及一种含氟四苯乙烯双亲化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
1、随着人类社会的进步，人类的生活水平得到了大幅的提升，但是癌症仍然严重威胁着人们身体健康。数十年来，随着人们对癌症疾病认识的进一步深入，其治疗手段在传统的手术、放疗和化疗作为单一疗法或联合疗法的基础上，逐渐发展出了干细胞疗法、靶向疗法、免疫疗法和基因疗法等更加精准、有效的治疗策略(debela d t,muzazu s g y,herarok d,et al.sage open medicine,2021,9:20503121211034366)。其中，化疗依靠药物分子对癌细胞的高毒性，是大多数癌症治疗的主要策略。但是，在大多数情况下，化疗药物存在溶解度低、生物利用度低、特异性差和诱导多药耐药性等问题，导致毒性和不良反应增加，极大地限制了其在癌症治疗中的应用。为了克服这些缺点，基于纳米材料的药物递送系统被广泛研究，并成功运用于各种药物在体内的有效递送和控制释放(cheng z,li m,dey r,et al.journal of hematology&oncology,2021,14(1):1-27)。
2、纳米材料因其小尺寸效应、体积效应、表面效应和量子效应等独特优势被广泛应用于药物递送系统。各类纳米药物极大的改善了治疗药物在体内的药代动力学特性，并且由于高渗透长滞留效应(enhanced permeability and retention effect,epr效应)，纳米药物能够大量聚集在
3、然而，大部分常见的药物递送载体由于自身固有特性或者与免疫系统反应，在进入体内研究时都或多或少遇到了一些问题。如基于金属等无机纳米粒子的药物载体存在以下问题：体内长期积累的未知毒性；蛋白类纳米药物由于蛋白质的亲水性，较难实现药物的缓慢释放；聚合物类纳米药物则存在药物释放率低、组分复杂和靶向性差；脂质体类药物在进入体内后，则很容易被网状内皮系统(reticuloendothelial system,res)和单核吞噬系统(mononuclear phagocyte system,mps)消除(ehlerding e b,chen f,cai w.advancedscience,2016,3(2):1500223)。因此，新型智能纳米药物递送系统往往采用生物亲和性更好的材料，设计尽可能简单的结构组分，通过被动或主动靶向策略，并使药物递送系统响应肿瘤微环境，实现药物在体内疾病部位的定点可控释放。在新型智能药物递送系统的设计中，最明智的策略是将成像、诊断和治疗模式整合到单一纳米药物递送系统中，开辟监测疾病进展和治疗期间药物积累的新途径(ma t,zhang p,hou y,et al.advanced healthcarematerials,2018,7(20):1800391)。
4、将氟-19磁共振成像(19f mri)和荧光成像(fli)应用于药物递送系统，通过非侵入和可视化的方式，实时获取药物在体内分布和肿瘤靶向的全过程，对实现癌症的个性化治疗及药物可视化追踪等方面具有重要价值。其中，19f mri由于具有无组织深度限制，分辨率高以及无组织背景干扰等优点而得到了广泛的应用，但存在着灵敏度较低、成像时间较长等缺点。而fli是一种具有高灵敏度、实时成像、标记方法简单等优点的分子影像学技术，在细胞追踪、基因表达、药物载体的监测和肿瘤检测等方面具有广泛的应用，但是由于光在体内穿透能力差、组织的自发荧光以及光子组织散射等问题，光学成像在临床上的应用受到了很大限制。因此将这两种分子影像学技术结合，能够实现优势互补，最终实现对药物在体内的被动靶向和递送过程的可视化。
技术实现思路
1、基于上述现有技术，本专利技术提供了一种含氟四苯乙烯双亲化合物及其合成方法和应用，本专利技术将不同的谷氨酸含氟砌块与tpe酰胺缩合后，得到相应的具有不同logp值的tpes。含氟双亲性的tpes不仅有良好的水溶性，且能在水溶液中发生自组装聚集，具有药物装载能力，同时，显示出优异的聚集诱导发光性能，具有很强的fli能力。此外，tpes分子中存在多个等价氟原子，使其能够高灵敏度的进行19f mri。因此，对tpe母核进行含氟双亲性的修饰，使其作为一种优异的药物递送载体，具备19f mri和fli双模态成像能力，在实现药物有效递送和可视化治疗方面具有优秀的应用前景。
2、实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：
3、一种含氟四苯乙烯双亲化合物，其结构通式如下：
4、
5、其中，r1为如下含有peg单链的取代基或含有peg双链的取代基：
6、或-n[(ch2ch2o)ar3]2，
7、其中，r3为甲基、乙基或羟基，1≤a≤20，且a为自然数；
8、r2为如下含有氟烷基单链的取代基或含有氟烷基双链的取代基：
9、或-n[(ch2ch2o)b(ch2)cr4]2，
10、其中，r4为-oc(cf3)3、-och(cf3)2或-och2cf3，1≤b≤20，1≤c≤20，且b、c均为自然数，f为氟-19。
11、3、一种含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
12、s1、式(1)化合物与溴化试剂发生溴代反应，生成式(2)化合物，其反应式如下：
13、
14、其中，1≤c≤20，且c为自然数；
15、s2、式(2)化合物与式(3)所示的金属盐发生亲核取代反应，生成式(4)化合物，其反应式如下：
16、
17、其中，r4为-oc(cf3)3、-och(cf3)2或-och2cf3；
18、s3、在氮气氛围和碱存在的条件下，生成式(4)化合物与聚乙二醇的环硫酸酯发生亲核开环反应，再进行水解，后生成式(5)化合物，其反应式如下：
19、
20、其中，m为大于等于1的自然数，且b＝m+1；
21、s4、在氮气氛围和碱存在的条件下，式(6)化合物和聚乙二醇的环硫酸酯发生亲核开环反应(参考中国专利技术专利《一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法》、专利号201310710498.6)，再进行水解，生成式(7)化合物，其反应式如下：
22、
23、其中，w、x和y均为自然数，w、x为大于等于1的自然数，且y＝w+x+1；
24、s5、式(7)化合物按照步骤s4的方法继续与聚乙二醇的环硫酸酯发生反应，生成的产物按照步骤s4的方法继续与聚乙二醇的环硫酸酯发生反应，如此发生多次反应，直至生产化合物(8)，其反应式如下：
25、
26、s6、在碱性条件下本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含氟四苯乙烯双亲化合物，其特征在于其结构通式如下：
2.一种含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，溴化试剂为氢溴酸，反应温度为100-120℃，反应时间为12-36h，式(1)化合物与溴化试剂的摩尔比为1.0:1.0-2.0。
4.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，式(3)所示的金属盐为钾盐或钠盐，反应温度为100-120℃，反应时间为6-18h，式(2)化合物与式(3)所示的金属盐的摩尔比为1.2∶1.0-2.0。
5.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S3、S4和S5中，亲核开环反应所用的碱为氢化钠，亲核开环反应的温度为常温，亲核开环反应的反应时间为16-24h，式(4)化合物、式(6)化合物或式(7)化合物与聚乙二醇的环硫酸酯的摩尔比为1.0:1.0-2.0，水解反应在酸性条件下进行，水解反应所用的酸为浓硫酸，水解反应的温度5
6.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S6和S9中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，第一步取代反应采用的取代试剂A为对甲苯磺酰氯，第一步取代反应的温度为室温，第一步取代反应的时间为16-32h，第二步取代反应采用的取代试剂B为叠氮化钠，第二步取代反应的温度为70-90℃，第二步取代反应的时间8-16h，式(5)化合物或式(8)化合物、取代试剂A和取代试剂B的摩尔比为1.0:1.0-2.0。
7.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S7和S10中，还原剂为三苯基磷，反应温度为常温，反应时间为16-32h，式(9)化合物或式(12)化合物和还原剂的摩尔比为1.0:1.5-2.0。
8.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S8和S11中，催化剂为钯碳催化剂，反应温度为40-50℃，反应时间为12-24h，式(9)化合物或式(12)化合物和钯碳催化剂的摩尔比为1.0:0.5-1.5。
9.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S12、S14和S18中，所用的缩合试剂为1-羟基苯并三唑和N,N'-二异丙基碳二亚胺的混合物，缩合反应温度为40-70℃，缩合反应时间为8-16h，N-(9-Fmoc)-L-谷氨酸-γ-叔丁酯与式(13)或式(14)化合物的摩尔比为1.0:1.5-8.0，式(16)化合物与式(10)或式(11)化合物的摩尔比为1.0:1.5-8.0，式(20)化合物与式(18)的摩尔比为1.0:1.5-8.0。
10.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S13、S17中，水解反应在酸性条件下进行，水解反应所用的酸为三氟乙酸，水解反应温度为室温，水解反应时间为3-8h。
11.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S15中，碱为哌啶，反应温度为室温，反应时间为2-5h。
12.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤S16中，碱为碳酸钾，反应温度为60-80℃，反应时间为8-16h，式(18)化合物和溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:4.0-8.0。
13.一种权利要求1所述的含氟四苯乙烯双亲化合物在制备双模态成像造影剂中的应用。
14.根据权利要求12所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的应用，其特征在于：所述的双模态成像为荧光成像和氟-19磁共振成像。
15.一种载药胶束，其特征在于：将权利要求1所述的含氟四苯乙烯双亲化合物和抗肿瘤药物采用乳化溶剂挥发法制备而成。
16.根据权利要求14所述的载药胶束，其特征在于通过如下方法制备而成：
17.根据权利要求14所述的载药胶束，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为阿霉素。
...【技术特征摘要】
1.一种含氟四苯乙烯双亲化合物，其特征在于其结构通式如下：
2.一种含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤s1中，溴化试剂为氢溴酸，反应温度为100-120℃，反应时间为12-36h，式(1)化合物与溴化试剂的摩尔比为1.0:1.0-2.0。
4.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤s2中，式(3)所示的金属盐为钾盐或钠盐，反应温度为100-120℃，反应时间为6-18h，式(2)化合物与式(3)所示的金属盐的摩尔比为1.2∶1.0-2.0。
5.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤s3、s4和s5中，亲核开环反应所用的碱为氢化钠，亲核开环反应的温度为常温，亲核开环反应的反应时间为16-24h，式(4)化合物、式(6)化合物或式(7)化合物与聚乙二醇的环硫酸酯的摩尔比为1.0:1.0-2.0，水解反应在酸性条件下进行，水解反应所用的酸为浓硫酸，水解反应的温度50-70℃。
6.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤s6和s9中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，第一步取代反应采用的取代试剂a为对甲苯磺酰氯，第一步取代反应的温度为室温，第一步取代反应的时间为16-32h，第二步取代反应采用的取代试剂b为叠氮化钠，第二步取代反应的温度为70-90℃，第二步取代反应的时间8-16h，式(5)化合物或式(8)化合物、取代试剂a和取代试剂b的摩尔比为1.0:1.0-2.0。
7.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤s7和s10中，还原剂为三苯基磷，反应温度为常温，反应时间为16-32h，式(9)化合物或式(12)化合物和还原剂的摩尔比为1.0:1.5-2.0。
8.根据权利要求2所述的含氟四苯乙烯双亲化合物的合成方法，其特征在于：所...
【专利技术属性】
技术研发人员：江中兴，郑郁洁，朱立军，柯常胜，
申请(专利权)人：中国科学院精密测量科学与技术创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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