【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种sting激动剂st-76及其合成方法和应用。
技术介绍
1、猪伪狂犬病是由猪伪狂犬病毒(pseudorabies virus，prv)引起的家畜及野生动物的急性烈性接触传染病，特征是发热、奇痒及脑脊髓炎。该病多种动物易感，主要宿主是猪，引起仔猪死亡、母猪流产、公猪不育，给养殖业带来极大的损失。prv是有囊膜的双股dna病毒，只有一个血清型，病毒毒力由ge、gd、gi、tk协同控制。
2、它是危害人类和动物体最重要的病原，给公共安全及养殖业带来严重的威胁。一旦发病很难根除，给养猪业造成了极大的经济损失。
3、抗病毒药物和疫苗接种一直是控制传染病的主要方式。有疫苗的猪场也不能完全有效阻止伪狂犬病爆发，证明虽然疫苗可以促进机体产生持久且稳定的免疫防护，但并不能彻底消灭病毒。由于病毒仍在不断进化出新的变异株，就更进一步增加了疫苗防御的难度。并且有研究表明，猪伪狂犬病毒还会感染人，给人类的生命安全带来威胁。针对不同的病毒开发不同的药物，研发周期长，成本也高。因此，本领域急需靶向宿主细胞的小分子药物发挥作用。
4、sting是干扰素刺激基因，其蛋白是重要的模式识别受体，通过介导胞质dna感知通路参与天然免疫应答。它含有379个氨基酸是位于内质网上的跨膜蛋白，正常情况下，以二聚体的形式处于自抑制状态。当胞质中出现外源dna时，cgas构象改变暴露酶活性位点催化cgamp的合成；该第二信使通过疏水相互作用以及氢键结合到sting二聚体中心缝隙处，导致sting构象改变发生
5、在缺乏cgamp的细胞中，胞质中的来自病毒的dna无法被识别，sting蛋白不能被激活，下游信号传导被抑制，不能产生干扰素。靶向sting的免疫药物开发具有极重要意义。目前鲜有针对伪狂犬病毒的靶向sting的免疫药物的开发。
技术实现思路
1、为开发新的靶向sting的免疫药物，本专利技术提供了一种sting激动剂st-76及其合成方法和应用，本专利技术合成的sting激动剂st-76具有抗病毒效果好，毒副作用低，成本节约的特点，还能抑制猪伪狂犬病毒的增殖。
2、本专利技术提供了一种sting激动剂st-76，所述st-76的结构式为：
3、
4、本专利技术还提供了所述sting激动剂st-76的合成方法，包括如下步骤：
5、s1，以2-硝基4,5-二甲氧基苯甲酸为底物，加入koh、h2o进行回流反应并调节ph为4～5，滤出固体洗涤并烘干得到白色固体4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸；
6、s2，以s1制备得到的4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为底物，加入甲醇、浓硫酸回流反应，冷却过滤得到白色固体4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯；
7、s3，以s2制备得到的4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯为底物，加入n-(3-氯丙基)吗啉、碳酸钾、碘化钾和dmf，76～80℃搅拌并冷却，滴入h2o后经乙酸乙酯萃取，减压浓缩层析得到白色固体5-甲氧基-4-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯；
8、s4，以s3制备得到的5-甲氧基-4-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯为底物，加入铁粉、nh4cl、95％乙醇，于n2保护下回流反应，冷却后减压浓缩，得到白色固体5-甲氧基-4-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-2-氨基苯甲酸甲酯；
9、s5，以6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯为底物，加入咪唑、碳酸钾、dmf，90～100℃反应，冷却后加入lioh水溶液，65～70℃搅拌，冷却后调ph至4～5，滤出固体后洗涤烘干得到米白色固体6-(1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-羧酸；
10、s6，以s4制备的5-甲氧基-4-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-2-氨基苯甲酸甲酯为底物，加入s5制备得到的6-(1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-羧酸、hatu、dipea和dmf，90～100℃搅拌后加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌，过滤后柱层析得到灰褐色固体，即为sting激动剂st-76。
11、进一步地，所述sting激动剂st-76的合成路线为：
12、
13、本专利技术还提供了所述的sting激动剂st-76在制备治疗猪伪狂犬病药物中的应用。
14、进一步地，所述st-76能用于制备猪伪狂犬病病毒增殖的抑制剂。
15、本专利技术还提供了一种所述的sting激动剂st-76在制备预防猪伪狂犬病药物中的应用。
16、进一步地，所述st-76能够有效保护小鼠免受prv感染。
17、进一步地，所述药物为疫苗。
18、进一步地，所述疫苗为人工减毒、灭活或利用转基因方法制成的制剂。
19、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
20、1、本专利技术合成的sting的小分子激动剂st-76能够抑制prv病毒复制，对正常细胞毒性低，为研发新一代抗病毒药物奠定了物质基础。
21、2、本专利技术合成的sting的小分子激动剂st-76主要靶向宿主细胞的sting蛋白，通过天然免疫发挥作用，能够用于制备治疗或预防prv病毒引起的疾病的药物，节约成本，安全且无毒副作用。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种STING激动剂ST-76，其特征在于，包含N-{2-甲氧酰基-4-甲氧基-5-[3-(1-吗啉基)]丙氧基苯基}-6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的结构，所述ST-76的结构式为：
2.一种权利要求1所述STING激动剂ST-76的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.一种权利要求1所述的STING激动剂ST-76在制备治疗猪伪狂犬病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的STING激动剂ST-76在制备治疗猪伪狂犬病药物中的应用，其特征在于，所述ST-76能用于制备猪伪狂犬病病毒增殖的抑制剂。
5.一种权利要求1所述的STING激动剂ST-76在制备预防猪伪狂犬病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的STING激动剂ST-76在制备预防猪伪狂犬病药物中的应用，其特征在于，所述ST-76能够有效保护小鼠免受PRV感染。
7.根据权利要求6所述的STING激动剂ST-76在制备预防猪伪狂犬病药物中的应用，其特征在于，所述药物为疫苗。
8.根据权利要求7所述的STING激动剂
...【技术特征摘要】
1.一种sting激动剂st-76，其特征在于，包含n-{2-甲氧酰基-4-甲氧基-5-[3-(1-吗啉基)]丙氧基苯基}-6-(1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的结构，所述st-76的结构式为：
2.一种权利要求1所述sting激动剂st-76的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.一种权利要求1所述的sting激动剂st-76在制备治疗猪伪狂犬病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的sting激动剂st-76在制备治疗猪伪狂犬病药物中的应用，其特征在于，所述st-76能用于制备猪伪狂犬病病毒增殖的...
【专利技术属性】
技术研发人员：王梦迪，王亚锴，史力军，李华玮，杨国宇，姚晨，韩莹倩，郭宏伟，
申请(专利权)人：河南牧业经济学院，
类型：发明
国别省市：
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