【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用异源二聚体松弛素融合物的治疗方法。特别地，本专利技术涉及使用松弛素-2融合物的治疗方法。
技术介绍
1、松弛素是属于胰岛素超家族的肽激素。在人类中，该松弛素肽家族包括具有高结构相似性但是低序列相似性的七种肽：松弛素1、2和3以及胰岛素样肽insl3、insl4、insl5和insl6。天然存在的松弛素由以下组成：通过两个链间二硫键共价连接的a多肽链和b多肽链。a链具有另外的链内二硫键。松弛素基因编码具有结构b-c-a(由c肽连接的b多肽链和a多肽链)的激素原。激素原经历通过pc1和pc2酶进行的内切蛋白水解切割，从而去除c肽，之后是成熟松弛素的分泌。
2、松弛素是已知在妊娠期间介导全身血液动力学改变和肾脏适应性改变的多效激素。还证明松弛素具有抗纤维化特性并且在心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭(adhf))中具有有益效果。心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关。其特征在于复杂的组织重塑，涉及增加的心肌细胞死亡和间质纤维化。松弛素激活大量信号传导级联，已证明这些信号传导级联在缺血-再灌注和心力衰竭的环境中是有益的。这些信号传导途径包括激活磷酸肌醇3-激酶途径和激活一氧化氮信号传导途径(bathgate ra等人(2013)physiol.rev.[生理学评论]93(1):405-480；mentz rj等人(2013)am.heartj.[美国心脏杂志]165(2):193-199；tietjens j等人(2016)heart[心脏]102:95-99；wilson ss等人(2015)pharmaco
3、心力衰竭患者中很大一部分还患有肺动脉高压(hf+ph患者)。据估计，大约50％的射血分数保留的心力衰竭患者也患有肺动脉高压，射血分数降低的心力衰竭患者的这一比例增加到60％(guazzi,(2014)circheartfail.[循环：心力衰竭],7:367-377；miller等人,(2013)jacc heartfail.[美国心脏病学会杂志：心力衰竭],1(4):290-299)。已证明与无肺动脉高压的心力衰竭患者相比，患有心力衰竭合并肺动脉高压的患者的存活率降低(barnett和de marco,(2012)heartfail.clin.[心力衰竭临床]8:447–459)。在心力衰竭患者中，估计肺动脉舒张压(epad)增加或减少3mmhg(相当于平均肺动脉压(mpap)增加或减少大约4mmhg)分别与心血管疾病死亡率增加24％或降低19％相关(zile mr等人(2017)circheart fail.[循环：心力衰竭],10:e003594)。mpap降低4mmhg还与患有心力衰竭和肺动脉高压的患者的呼吸困难改善相关(solomonica a等人(2013)circ heart fail.[循环：心力衰竭],6:53-60)。
4、已经使用未修饰的重组人松弛素-2，即塞松弛素(serelaxin)进行了临床试验。向住院患者连续静脉内施用塞松弛素改善了心脏、肾脏和肝脏损伤及充血的标志物(felkergm等人(2014)j.am.coll.cardiol.[美国心脏病学会杂志]64(15):1591-1598；metra m等人(2013)j.am.coll.cardiol.[美国心脏病学会杂志]61(2):196-206；teerlink jr等人(2013)lancet[柳叶刀]381(9860):29-39)。通过大约20小时的连续输注，塞松弛素还显示出这些患者在肺动脉压、心输出量以及全身和肺血管阻力方面的改善(ponikowski等人,(2014)european heartjournal[欧洲心脏杂志]35:431–441)。然而，由于塞松弛素从患者循环中快速清除，治疗效果是受限的，并且一旦静脉内注射停止，正面效果迅速消失。另外，在静脉内接受塞松弛素后，大约三分之一的患者经历了显著的血压降低(>40mmhg)，因此必须将剂量减少一半或甚至更多。
5、wo 2013/004607和wo 2018/138170描述了重组松弛素多肽，其中松弛素a和松弛素b与接头肽单链融合。wo2013/004607描述了具有至少5个氨基酸并且少于15个氨基酸的接头肽的重组松弛素。wo 2018/138170描述了具有至少15个氨基酸的接头肽的重组松弛素。
6、鉴于目前用未修饰的重组松弛素进行的临床研究颇有希望，仍然需要另外的重组松弛素，这些重组松弛素保留了松弛素的生物活性并提供了例如延长的半衰期、方便的施用途径和方便给药等优点。
技术实现思路
1、本专利技术涉及具有松弛素活性的异源二聚体融合物在治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压(hf+ph)的受试者中的用途。特别地，hf+ph受试者的治疗仍存在显著未满足的需求。
2、因此，在一个方面，本专利技术提供了治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
3、(i)与至少一种松弛素a链多肽或其变体连接的第一异源二聚体化结构域；和
4、(ii)与至少一种松弛素b链多肽或其变体连接的第二异源二聚体化结构域，
5、其中该第一异源二聚体化结构域与该第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
6、类似地，本专利技术提供了用于在治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者中使用的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
7、(i)与至少一种松弛素a链多肽或其变体连接的第一异源二聚体化结构域；和
8、(ii)与至少一种松弛素b链多肽或其变体连接的第二异源二聚体化结构域，
9、其中该第一异源二聚体化结构域与该第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
10、类似地，本专利技术提供了异源二聚体融合物在制造用于治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的药物中的用途，该异源二聚体融合物包含：
11、(i)与至少一种松弛素a链多肽或其变体连接的第一异源二聚体化结构域；和
12、(ii)与至少一种松弛素b链多肽或其变体连接的第二异源二聚体化结构域，
13、其中该第一异源二聚体化结构域与该第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
14、在一些实施例中，将异源二聚体融合物的松弛素a链和松弛素b链通过一个或多个(例如两个)链间键、优选地一个或多个(例如两个)链间二硫键共价结合。在一些实施例中，松弛素a链和松弛素b链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接。
15、在一些实施例中，松弛素a链是松弛素-2a链并且松弛素b链是松弛素-2b链。
16、在优选的实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白fc区，例如免疫球蛋白g(igg)fc区(“第一fc区”和“本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素A链多肽和松弛素B链多肽通过至少一个链间二硫键共价结合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素A链和松弛素B链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素A链是松弛素-2A链，并且该异源二聚体融合物的松弛素B链是松弛素-2B链。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该异源二聚体融合物的松弛素A链经由连接子连接至该第一异源二聚体化结构域，并且将该异源二聚体融合物的松弛素B链经由连接子连接至该第二异源二聚体化结构域，任选地其中一个或优选地两个连接子是多肽。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该异源二聚体融合物的一个或优选地两个连接子的长度为6至40个氨基酸，例如一个或优选地两个连接子的长度为21个氨基酸。
7.根据前述权利要求中
8.根据权利要求7所述的方法，其中将该第一Fc区的C-末端连接至该松弛素A链的N-末端并且将该第二Fc区的C-末端连接至该松弛素B链的N-末端。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中该第一和第二Fc区包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰，任选地其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变是“Fc杵”和“Fc臼”突变，例如存在于CH3结构域中的“Fc杵”和“Fc臼”突变。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中该第一和第二Fc区源自人IgG1免疫球蛋白。
11.根据权利要求10所述的方法，其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变包含：
12.根据权利要求11所述的方法，其中：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中该第一和/或第二Fc区包含氨基酸突变L234F、L235E和P331S，其中氨基酸编号是根据如Kabat中的EU索引进行的。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素-2A链多肽包含如SEQ ID NO:1所示的序列或其变体，并且该异源二聚体融合物的松弛素-2B链多肽包含如SEQ ID NO:2所示的序列或其变体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素-2A链多肽包含氨基酸突变K9H、K17M或K17I。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的两个连接子均具有序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS[SEQ ID NO:5]。
17.一种治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物包含具有SEQID NO:11的氨基酸序列的融合多肽和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的融合多肽。
19.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物进一步包含一个或多个Fab，任选地其中该异源二聚体融合物包含与该第一Fc区的N-末端连接的一个Fab和与该第二Fc区的N-末端连接的第二Fab。
20.根据权利要求8至19中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物进一步包含与该第一Fc区的N-末端连接的第二松弛素A链多肽或其变体和与该第二Fc区的N-末端连接的第二松弛素B链多肽或其变体，任选地其中将该第二松弛素A链经由连接子多肽连接至该第一Fc区，并且将该第二松弛素B链经由连接子多肽连接至该第二Fc区。
21.一种治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
22.根据权利要求21所述的方法，其中将该异源二聚体融合物的松弛素B链经由连接子，任选地长度为6至40个氨基酸、例如长度为21个氨基酸的连接子多肽连接至FcX和/或FcY。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素活性与参考松弛素蛋白的松弛素活性的比率为约0.001至约10。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该心力衰...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有心力衰竭合并肺动脉高压的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的异源二聚体融合物，该异源二聚体融合物包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素a链多肽和松弛素b链多肽通过至少一个链间二硫键共价结合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素a链和松弛素b链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素a链是松弛素-2a链，并且该异源二聚体融合物的松弛素b链是松弛素-2b链。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该异源二聚体融合物的松弛素a链经由连接子连接至该第一异源二聚体化结构域，并且将该异源二聚体融合物的松弛素b链经由连接子连接至该第二异源二聚体化结构域，任选地其中一个或优选地两个连接子是多肽。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该异源二聚体融合物的一个或优选地两个连接子的长度为6至40个氨基酸，例如一个或优选地两个连接子的长度为21个氨基酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白fc区(分别是“第一fc区”和“第二fc区”)，任选地其中该第一和第二fc区包含恒定结构域ch2和ch3。
8.根据权利要求7所述的方法，其中将该第一fc区的c-末端连接至该松弛素a链的n-末端并且将该第二fc区的c-末端连接至该松弛素b链的n-末端。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中该第一和第二fc区包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰，任选地其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变是“fc杵”和“fc臼”突变，例如存在于ch3结构域中的“fc杵”和“fc臼”突变。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中该第一和第二fc区源自人igg1免疫球蛋白。
11.根据权利要求10所述的方法，其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变包含：
12.根据权利要求11所述的方法，其中：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中该第一和/或第二fc区包含氨基酸突变l234f、l235e和p331s，其中氨基酸编号是根据如kabat中的eu索引进行的。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素-2a链多肽包含如seq id no:1所示的序列或其变体，并且该异源二聚体融合物的松弛素-2b链多肽包含如seq id no:2所示的序列或其变体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该异源二聚体融合物的松弛素-2a链多肽包含氨基酸突变k9h、k17m或k17i。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的方法，其中该异源二聚体融合物的两个连接子均具有序列ggggsggggsggggsgggggs[seq id no:5]。
17.一种治疗患有心...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·T·小乔治，K·M·康诺利，S·A·A·H·奥马尔，A·加布里尔森，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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