【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种吲哚苯醌类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是全球主要的公共卫生问题，世界卫生组织报告显示每年约有1400万癌症病例，每年因癌症死亡的病例高达900万例。到2030年，癌症病例预计将上升到13100万例。其中乳腺癌是影响女性健康最常见的癌症之一，而现有的治疗药物易产生副反应和耐药性，因此开发更加安全有效的治疗乳腺癌的药物分子仍面临着挑战。
2、现有技术研究表明，2,6-二氯-3,5-二（2-甲基-1h-吲哚-基）环己酮-2,5-二烯-1,4-二酮（i）、2,5-二氯-3-（2-甲基-1h-吲哚-3-基）-6-（4-甲基哌嗪-1-基）环己酮-2,5-二烯1,4-二酮（ii）等化合物体外活性筛选显示出对乳腺癌具有较好的抗肿瘤活性，同时，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）具有良好的抑制效果，可有效抑制体内外mrsa的生长。这些化合物的结构母核中均包含吲哚苯醌结构单元，其结构如下式：
3、。
4、然而进一步研究表明，上述两类化合物存在以下缺陷：
5、(1)氯存在光敏现象，上述化合物容易脱氯形成氯游离基而产生毒副作用；
6、(2)脱氯后产物为α,β不饱和醌型结构更，容易发生体内迈克尔加成，与体内包含氨基、羟基、巯基的多肽、酶等形成亲核加成产物而产生毒性。
技术实现思路
1、针对上述现有技术，本专利技术提供一种吲哚苯醌类衍生物及其制备方法和应用，以解决现有吲哚苯醌类衍生物治疗效果差以及容
2、为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种吲哚苯醌类衍生物，吲哚苯醌类衍生物包括氟取代吲哚苯醌类衍生物和甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物；氟取代吲哚苯醌类衍生物的结构式如式(i)所示，
3、；
4、其中，r1为f、或；
5、r2为f、、、或；
6、r3为f、或；
7、甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物的结构式如式(ii)所示，
8、；
9、其中，r4为cl或-och3；
10、r5为、、、-och3、或；
11、r6为-och3、或。
12、在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
13、进一步，氟取代吲哚苯醌类衍生物为如下化合物中的一种，
14、、、、
15、、、、
16、、；
17、甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物为如下化合物中的一种，
18、、、、
19、、、、。
20、本专利技术还公开了上述吲哚苯醌类衍生物的制备方法，其中，氟取代吲哚苯醌类衍生物的制备方法包括以下步骤：
21、s1：将四氟苯醌、2-甲基吲哚和无水碳酸钾共溶于第一溶剂中，室温搅拌反应3~6h；然后浓缩反应液并硅胶柱纯化，得三氟吲哚苯醌衍生物；
22、s2：将三氟吲哚苯醌衍生物、接枝物和无水碳酸钾共溶于第一溶剂中，室温~80℃下搅拌反应4~8 h；然后浓缩反应液并硅胶柱纯化，即得；接枝物为吗啉、哌嗪、炔丙胺或环丙胺；
23、s1和s2中纯化所用洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按8:2的体积比混合得到；
24、甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物的制备方法包括以下步骤：
25、(1)将2-甲基吲哚、四氯苯醌、苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾共溶于第二溶剂中，室温搅拌反应5~8 h，然后过滤，浓缩滤液并硅胶柱纯化，得三氯吲哚苯醌衍生物；纯化所用洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按7:1的体积比混合得到；
26、(2)将等摩尔量的三氯吲哚苯醌衍生物和接枝物共溶于第三溶剂中，室温~80℃下搅拌反应8~16 h；然后浓缩反应液并硅胶柱纯化，得中间体；接枝物为吗啉、n-甲酰基哌嗪、丙胺、环丙胺或环己胺；纯化所用洗脱剂由石油醚与二氯甲烷按1:3的体积比混合得到；
27、(3)将中间体和碳酸氢钠共溶于甲醇中，室温~50℃搅拌反应6~12 h；然后浓缩反应液并硅胶柱纯化，即得；纯化所用洗脱剂由石油醚与二氯甲烷按1:2的体积比混合得到。
28、进一步，第一溶剂为干燥的二氯甲烷；第二溶剂和第三溶剂均为无水乙腈。
29、进一步，四氟苯醌、2-甲基吲哚和无水碳酸钾的摩尔比为4:4:3；三氟吲哚苯醌衍生物、接枝物和无水碳酸钾的摩尔比为2:2~4:3~6。
30、进一步，2-甲基吲哚、四氯苯醌、苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾的摩尔比为3.8~3.9:3.1~3.2:3.1~3.2:3.8~3.9。
31、本专利技术还公开了上述吲哚苯醌类衍生物在制备治疗癌症的药物中的应用。
32、进一步，治疗癌症的药物为治疗乳腺癌、肺癌或肝癌的药物。
33、本专利技术的有益效果是：
34、本专利技术依据药物化学的最小修饰原则及基本药效团的设计理念，对吲哚苯醌类衍生物进行进一步优化，在苯醌上引入氟原子或甲氧基以改善其生物利用度。氟原子具有原子半径小、电负性强的特点，因此氟在影响分子的生物效应方面起着重要而独特的作用，氟原子的引入会对衍生物的亲脂性、pka、分子识别、代谢和氧化电位产生影响，从而改善衍生物的选择性，提升衍生物的效价和代谢稳定性；特别是在sp2碳上引入氟原子后，可以有效避免衍生物代谢产生具有毒性的醌类代谢产物，能够降低毒副作用。在苯醌结构中引入如吗啉、哌嗪、哌啶等不同的杂环，可以增加衍生物与靶点的相互作用，从而增强或改善衍生物的药理活性；而且，引入含杂原子的柔性烃基链，也可更好的匹配靶点形成分子间力。在苯醌结构中引入甲氧基，甲氧基易与水以及靶点形成氢键，可进一步改善脂水分配系数和增加与靶点的结合力，从而改善其药理活性。
35、本专利技术以氟及甲氧基代替氯，能够提高衍生物的稳定性，降低光敏反应，减少游离基及micheal受体的产生，从而降低毒副作用；生物学实验结果表明，氟及甲氧基取代吲哚苯醌衍生物相比于现有技术中的二氯吲哚苯醌类化合物具有更低的毒性以及更好的抗肿瘤活性。
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1.一种吲哚苯醌类衍生物，其特征在于，所述吲哚苯醌类衍生物包括氟取代吲哚苯醌类衍生物和甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物；所述氟取代吲哚苯醌类衍生物的结构式如式(I)所示，
2.根据权利要求1所述的吲哚苯醌类衍生物，其特征在于，所述氟取代吲哚苯醌类衍生物为如下化合物中的一种，
3.权利要求1或2所述的吲哚苯醌类衍生物的制备方法，其特征在于，所述氟取代吲哚苯醌类衍生物的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为干燥的二氯甲烷；所述第二溶剂和第三溶剂均为无水乙腈。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述四氟苯醌、2-甲基吲哚和无水碳酸钾的摩尔比为4:4:3；所述三氟吲哚苯醌衍生物、接枝物和无水碳酸钾的摩尔比为2:2~4:3~6。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述2-甲基吲哚、四氯苯醌、苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾的摩尔比为3.8~3.9:3.1~3.2:3.1~3.2:3.8~3.9。
7.权利要求1或2所述的吲哚苯醌类衍生物的应用，其特征在于：将所
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述治疗癌症的药物为治疗乳腺癌、肺癌或肝癌的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种吲哚苯醌类衍生物，其特征在于，所述吲哚苯醌类衍生物包括氟取代吲哚苯醌类衍生物和甲氧基取代吲哚苯醌类衍生物；所述氟取代吲哚苯醌类衍生物的结构式如式(i)所示，
2.根据权利要求1所述的吲哚苯醌类衍生物，其特征在于，所述氟取代吲哚苯醌类衍生物为如下化合物中的一种，
3.权利要求1或2所述的吲哚苯醌类衍生物的制备方法，其特征在于，所述氟取代吲哚苯醌类衍生物的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为干燥的二氯甲烷；所述第二溶剂和第三溶剂均为无水乙腈。
5.根据权利要求3所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡名莉，梁翁雪，朱源灏，李艾玲，李箫，刘天琦，何菱，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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