【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，具体涉及一种特异性结合cgrp受体的抗体分子及其用途。
技术介绍
1、原发性头痛，尤其是其中的偏头痛是一种神经血管性疾病，全球发病率较高，严重的慢性患者发病率也较为广泛。偏头痛发作时持续3到72小时，除一侧头痛外，还伴有怕光、怕声、恶心、呕吐等症状，慢性患者常常伴有心血管问题、精神失常、抑郁、睡眠困难等问题。部分女性患者在月经期间常常发病更为严重，持续时间更长(>72小时)。这些患者需要更好的头痛管理措施和药物。
2、偏头痛的发表原因不明确，故有原发性头痛之称。一般认为中枢神经系统的某种刺激，如csd(cortical depression spreading，皮质抑制扩散)导致三叉神经的c纤维末端释放神经递质cgrp(calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽)，pacap(pituitary adenylate cyclase-activating peptide，垂体腺苷酸环化酶激活肽)，c物质(substance c)等，这些神经递质和aδ纤维上的受体结合，通过直接或者间接途径触发偏头痛。
3、涉及偏头痛的主要信号通路至少有两条：cgrp和pacap。cgrp和pacap都是神经递质，在神经系统和全身其它组织都有分布，两者的受体都是b类g蛋白偶联受体(gpcr)。神经递质通过和受体特异性结合，导致细胞内camp(环磷腺苷)浓度升高而达到传递信号的目的。
4、cgrp结合并激化cgrp受体，导致camp增加而起作用。paca
5、许多新药的开发目的在于阻断这两条通路的信号传递。cgrp和其受体的拮抗剂已经成功地用于偏头痛的治疗和预防，
6、目前市场上用于治疗和预防偏头痛药物包括cox-2抑制剂、非甾体类止痛药、β受体阻断剂、抗癫痫药、抗抑郁药、麦角胺、神经毒素、cgrp拮抗剂、5-ht受体激动剂等。其中以cgrp拮抗剂最受欢迎，目前在欧美上市的单抗有eptinezumab(lunbeck)、erenumab(amgen)、fremanezumab(teva)和galcanezumab(eli lilly)四款。抗cgrp受体的小分子也有口服片atogepant(abbvie)和ubrogepent(abbvie)，鼻喷剂zavegepant和口崩片rimegepent(pfizer)在欧美市场上市。但cgrp受体阻断剂有很多不足的地方，其抗体和小分子都是通过结合cgrp受体上的一个活性表位来阻断信号传递的，这种单表位的阻断方法还不能达到最大的抑制信号传递的效果。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一种能高亲和力结合阻断cgrp受体并阻断其信号传递的抗体分子。该抗体分子具有独特的和cgrp受体结合的方式，其中第一抗原结合结构域结合在cgrp受体的第一表位上，第二抗原结合结构域结合在cgrp受体的第二表位上，第三抗原结合结构域与白蛋白结合，用于延长该融合蛋白在血液循环中的半衰期。本专利技术提供的抗体分子与cgrp受体以一种新的、高效率的方式结合，其组织渗透能力和抑制camp产生的能力均有所提升。
2、在一方面，本专利技术提供了一种特异性结合降钙素基因相关肽(cgrp)受体的抗体分子，其包含第一抗原结合结构域，其中，第一抗原结合结构域包含重链可变区，上述重链可变区包含如seq id no:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的hcdr1，如seq id no:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66或其任何变体所示的hcdr2，和如seq id no:12、17、22、27、32、37、42、47、52、57、62、67或其任何变体所示的hcdr3。
3、在一些实施方式中，上述第一抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的hcdr1、hcdr2和hcdr3：
4、(1)seq id no:10、seq id no:11和seq id no:12；
5、(2)seq id no:15、seq id no:16和seq id no:17；
6、(3)seq id no:20、seq id no:21和seq id no:22；
7、(4)seq id no:25、seq id no:26和seq id no:27；
8、(5)seq id no:30、seq id no:31和seq id no:32；
9、(6)seq id no:35、seq id no:36和seq id no:37；
10、(7)seq id no:40、seq id no:41和seq id no:42；
11、(8)seq id no:45、seq id no:46和seq id no:47；
12、(9)seq id no:50、seq id no:51和seq id no:52；
13、(10)seq id no:55、seq id no:56和seq id no:57；
14、(11)seq id no:60、seq id no:61和seq id no:62；或
15、(12)seq id no:65、seq id no:66和seq id no:67。
16、在一些优选的实施方式中，上述第一抗原结合结构域的重链可变区包含如seq idno:60所示的hcdr1、如seq id no:61所示的hcdr2和如seq id no:62所示的hcdr3。
17、在一些实施方式中，上述抗体分子进一步包含第二抗原结合结构域，上述第二抗原结合结构域包含重链可变区，上述重链可变区包含如seq id no:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的hcdr1，如seq id no:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66或其任何变体所示的hcdr2，和如seq id no:12、17、22、27、32、37、42、47、52、57、62、67或其任何变体所示的hcdr3。
18、在一些实施方式中，上述第二抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的hcdr1、hcdr2和hcdr3：
19、(1)seq id no:10、seq id no:11和seq id no:12；
20、(2)seq id no:15、seq id no:16和seq id no:17；
21、(3)seq id no:20、seq id no:21和seq id no:22；
22、(4)seq id no:25、seq id no:26和seq id no:本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种特异性结合降钙素基因相关肽(CGRP)受体的抗体分子，其包含第一抗原结合结构域，其中，第一抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如SEQ ID NO:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的HCDR1，如SEQ ID NO:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66或其任何变体所示的HCDR2，和如SEQ ID NO:12、17、22、27、32、37、42、47、52、57、62、67或其任何变体所示的HCDR3。
2.根据权利要求1所述的抗体分子，其中，所述第一抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
3.根据权利要求1或2所述的抗体分子，其进一步包含第二抗原结合结构域，第二抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如SEQ ID NO:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的HCDR1，如SEQ ID NO:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、6
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗体分子，其中，所述第二抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
5.根据权利要求1-4任一项所述的抗体分子，其进一步包含第三抗原结合结构域，所述第三抗原结合结构域用于延长所述抗体分子的半衰期；
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗体分子，其中，所述第三抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如SEQ ID NO:70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125或其任何变体所示的HCDR1，如SEQ ID NO:71、76、81、86、91、96、101、106、111、116、121、126或其任何变体所示的HCDR2，和如SEQ ID NO:72、77、82、87、92、97、102、107、112、117、122、127或其任何变体所示的HCDR3。
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗体分子，其中，所述第三抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
8.根据权利要求1-7任一项所述的抗体分子，其中所述第一抗原结合结构域和/或第二抗原结合结构域包含选自SEQ ID NO:9、14、19、24、29、34、39、44、49、54、59、64或其任何变体的氨基酸序列；和/或，
9.根据权利要求1-8任一项所述的抗体分子，其中，所述第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和/或第三抗原结合结构域直接或间接地顺序连接；
10.根据权利要求1-9任一项所述的抗体分子，其中，所述第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和/或第三抗原结合结构域为重组抗体，优选地，为羊驼源抗体、嵌合抗体或人源化抗体；
11.编码权利要求1-10任一项所述抗体分子的核酸；
12.包含权利要求11所述核酸的载体。
13.包含权利要求11所述核酸或权利要求12所述载体的细胞。
14.一种药物组合物或试剂盒，其包含权利要求1-10任一项所述的抗体分子以及药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求1-10任一项所述的抗体分子、权利要求11所述的核酸、权利要求12所述的载体和/或权利要求13所述的细胞和/或权利要求14所述的药物组合物或试剂盒在制备用于治疗和/或预防与CGRP过度激活有关的疾病中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种特异性结合降钙素基因相关肽(cgrp)受体的抗体分子，其包含第一抗原结合结构域，其中，第一抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如seq id no:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的hcdr1，如seq id no:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66或其任何变体所示的hcdr2，和如seq id no:12、17、22、27、32、37、42、47、52、57、62、67或其任何变体所示的hcdr3。
2.根据权利要求1所述的抗体分子，其中，所述第一抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的hcdr1、hcdr2和hcdr3：
3.根据权利要求1或2所述的抗体分子，其进一步包含第二抗原结合结构域，第二抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如seq id no:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或其任何变体所示的hcdr1，如seq id no:11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66或其任何变体所示的hcdr2，和如seq id no:12、17、22、27、32、37、42、47、52、57、62、67或其任何变体所示的hcdr3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗体分子，其中，所述第二抗原结合结构域的重链可变区包含选自下组的hcdr1、hcdr2和hcdr3：
5.根据权利要求1-4任一项所述的抗体分子，其进一步包含第三抗原结合结构域，所述第三抗原结合结构域用于延长所述抗体分子的半衰期；
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗体分子，其中，所述第三抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含如seq id no:70、75、80、85、90、95、1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄明跃，罗毅，詹潇潇，沈子扬，朱音，
申请(专利权)人：杭州百懿生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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