【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制备，具体涉及一种盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺。
技术介绍
1、近年来，由于城市化进程加快、生活压力增大以及饮食不规律、熬夜吸烟酗酒等不良生活习惯的存在，导致消化系统疾病频发，其中消化性溃疡最常见，治疗消化系统疾病的胃肠药需求量不断增加，特别是消化性抗溃疡药物的销量一直名列前茅。
2、医药市场上抗溃疡抑酸剂药物主要有三种：质子泵抑制剂类、h2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂。国内常用的h2受体拮抗剂有西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁，国外还有尼刹替丁。其中，雷尼替丁更是各医院治疗消化系统疾病的必备药物，它具有吸收迅速、用量小、服用次数少、副作用小、复发率低、易被患者接受等优点，目前已被我国卫生部列为国家基本药物。
3、雷尼替丁作为目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品，既可以有效抑制基础胃酸和胃泌素刺激引起的胃酸分泌，又可以降低胃酸和胃酶的活性，同时对良性胃溃疡、十二指肠溃疡、口腔溃疡、卓一艾氏综合症有良好的治疗效果。与西咪替丁相比，雷尼替丁用呋喃环代替了咪唑环，致使药效作用增强4～6倍；雷尼替丁还具有药效作用时间长、作用效果好等优点，且没有西咪替丁对中枢神经系统、性腺等的不良反应；另外，雷尼替丁联合奥美拉唑在治疗消化性溃疡方面，尤其反流性食道炎，疗效显著，复发率低，临床可进一步推广应用。因此，它在胃及十二指肠溃疡、胃酸高分泌疾病等方面具有较好的市场应用前景。因此，研究盐酸雷尼替丁原料药的合成工艺优化具有一定的经济价值。
4、因此，本专利技术研发出一种新的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，操作简便
技术实现思路
1、专利技术目的：为了克服以上不足，本专利技术的目的是提供一种盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，设计合理，产率高，得到的盐酸雷尼替丁纯度高于99.95％，配置为胶囊能够保障产品质量的稳定，适合工业化生产。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
3、一种盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，包括如下步骤：
4、(a)异硫氰酸甲酯与硝基甲烷在碱、反应溶剂的作用下，反应生成化合物1，如下式：
5、
6、(b)化合物1在烷化剂的作用下，反应生成化合物2，如下式：
7、
8、(c)化合物2与氨乙基硫醚在反应溶剂的作用下，反应生成雷尼替丁，如下式：
9、
10、(d)雷尼替丁与盐酸在反应溶剂的作用下，反应生成盐酸雷尼替丁，如下式：
11、
12、(e)将上述盐酸雷尼替丁与枸橼酸、麦芽酚、稳定剂、粘合剂混合后，通过干法制粒，得到颗粒，然后将上述颗粒与润滑剂混合后充填为胶囊，整个充填过程处于全氮环境。
13、本专利技术所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，设计合理，以异硫氰酸甲酯与硝基甲烷为起始原料，从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，合成盐酸雷尼替丁，产率较高，得到的盐酸雷尼替丁纯度高于99.95％，由于盐酸雷尼替丁具有流动性差、引湿性强、吸湿后导致不稳定、颜色变深含量下降的性质缺陷，将盐酸雷尼替丁与枸橼酸、麦芽酚、稳定剂、粘合剂混合后充填为胶囊，整个充填过程处于全氮环境，降低与氧气接触，降低ndma生成风险，经充氮保护后，胶囊内ndma生成量急剧减少，解决了盐酸雷尼替丁的性质缺陷。
14、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤(a)中，所述碱为氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化、碳酸钾、微纳米碳酸钾中的一种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、乙醇、乙腈、丙酮中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
15、优选的，所述碱为微纳米碳酸钾，反应溶剂为二甲基亚砜，避免了强碱与异硫氰酸甲酯等副反应的发生，副产物少、产率高。
16、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤(b)中，所述烷化剂为硫酸二甲酯；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
17、所述烷化剂采用硫酸二甲酯代替碘甲烷作烷化剂，价格更便宜，便于工业。
18、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤(c)中，所述反应溶剂为去离子水、乙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为30-35℃。
19、优选的，所述反应溶剂为去离子水，价格更便宜，更经济环保。
20、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤(d)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、甲苯、异丙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为20-25℃。
21、优选的，所述反应溶剂为无水乙醇，较容易反应，对盐酸雷尼替丁具有更好的析晶效果。
22、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤d)中，所述步骤(e)，具体包括如下内容：
23、(1)将盐酸雷尼替丁与枸橼酸、麦芽酚置于混合机中进行混合，得到第一混粉；
24、(2)向上述第一混粉中加入稳定剂置于混合机中进行混合，得到第二混粉；
25、(3)将上述第二混粉中加入粘合剂置于混合机中进行混合，得到第三混粉；
26、(4)将上述第三混粉通过干法制粒，得到颗粒；
27、(5)将上述颗粒与润滑剂置于混合机中进行混合，混合后充填为胶囊，整个充填过程处于全氮环境。
28、盐酸雷尼替丁具有流动性差、引湿性强、稳定性差的理化性质，并且在湿热条件下极不稳定，易分解形成更多降解杂质，从而进一步增加ndma的含量。本专利技术添加枸橼酸、麦芽酚，麦芽酚和枸橼酸的联合应用可以解决盐酸雷尼替丁的流动性和引湿性的问题，提高制备工艺过程中的顺畅性以及增加盐酸雷尼替丁胶囊的稳定性，然后加入稳定剂进一步提高盐酸雷尼替丁的稳定性，减少其分解形成更多降解杂质，最后添加粘合剂，采用干法制粒的方式，保证了充填胶囊时所需的流动性，同时避免了在生产过程中受水分和热量的影响，有效降低ndma的产生风险。
29、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤e)中，所述稳定剂为羟乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，二羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精中的一种或者多种的组合；所述粘合剂为玉米淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素中的一种或者多种的组合；所述润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，微粉硅胶中的一种或者多种的组合。
30、进一步的，上述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，所述步骤(e)中，所述胶囊内容物总重为168mg/粒-300mg/粒，各组分的用量以质量份数计为：盐酸雷尼替丁90-100份、枸橼酸1-5份、麦芽酚0.1-2份、稳定剂0.1-2份、粘合剂1-3份、润滑剂0.1-2份。
31、与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术所述的盐酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
2.所述步骤(a)中，所述碱为氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化、碳酸钾、微纳米碳酸钾中的一种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、乙醇、乙腈、丙酮中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(b)中，所述烷化剂为硫酸二甲酯；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(c)中，所述反应溶剂为去离子水、乙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为30-35℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(d)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、甲苯、异丙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为20-25℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(e)，具体包括如下内容：
7.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的
8.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(e)中，所述胶囊内容物总重为168mg/粒-300mg/粒，各组分的用量以质量份数计为：盐酸雷尼替丁90-100份、枸橼酸1-5份、麦芽酚0.1-2份、稳定剂0.1-2份、粘合剂1-3份、润滑剂0.1-2份。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
2.所述步骤(a)中，所述碱为氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化、碳酸钾、微纳米碳酸钾中的一种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、乙醇、乙腈、丙酮中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(b)中，所述烷化剂为硫酸二甲酯；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(c)中，所述反应溶剂为去离子水、乙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为30-35℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸雷尼替丁原料药的制备工艺，其特征在于，所述步骤(d)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、甲苯、异丙醇中的一种；所述反应在氮气保护下进行，反应温度为20-25...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊超，杨颖栋，陆红彬，
申请(专利权)人：苏州弘森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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