【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环衍生物。这些杂环衍生物可用于哺乳动物、特别是人类中的治疗和/或预防。特别地，它们可用作tead的抑制剂和/或降解剂并因此可用于治疗癌症。
技术介绍
1、近年来，hippo通路已成为治疗过度增殖性病症和疾病(特别是癌症)的感兴趣的靶标(s.a.smith等人,j.med.chem.2019,62,1291-1305；k.c.lin等人,annu.rev.cancerbiol.2018,2:59-79；c.-l.kim等人,cells(2019),8,468；k.f.harvey等人,naturereviews cancer,第13卷,246–257(2013))。hippo通路调节细胞生长、增殖和迁移。据推测，在哺乳动物中，hippo通路充当肿瘤抑制因子，并且在人类癌症中频繁地观察到hippo信号传导的功能障碍。
2、此外，由于hippo通路在若干生物过程——比如干细胞和祖细胞的自我更新和分化、伤口愈合和组织再生、与其他信号传导通路如wnt的相互作用——中发挥作用，故其功能障碍也可能在癌症以外的人类疾病中发挥作用(c.-l.kim等人,cells(2019),8,468；y.xiao等人,genes&development(2019)33:1491-1505；k.f.harvey等人,nature reviewscancer,第13卷,246–257(2013))。
3、虽然通路活性和调节的若干方面仍有待进一步研究，但已经确定，在其“开启”状态下，hippo通路涉及细胞质中的一系列
4、此外，hippo通路也可在癌细胞对肿瘤学和免疫肿瘤学治疗的抵抗机制中发挥作用(r.reggiani等人,bba–reviews on cancer 1873(2020)188341,1-11)。
5、因此，作为肿瘤抑制因子的hippo通路的功能障碍或异常调节被认为是多种癌症类型和疾病发展中的重要事件。
6、因此，通过药理学干预来抑制tead和yap-tead或taz-tead蛋白质-蛋白质相互作用似乎是预防和/或治疗癌症及其他与hippo通路功能障碍相关的过度增殖性病症和疾病的合理且有价值的策略。
7、小分子降解剂越来越多地被用作检查蛋白质功能作用的工具并已成为一种新型的治疗方式。在翻译后水平上操作，与经典的抑制剂相比，这些分子提供了差异化生物反应的潜力，并将蛋白质敲低的方法库扩展到遗传方法(例如：敲除、sirna)之外。
8、降解剂分子提供了能够更普遍地靶向蛋白质组的化学遗传技术的一个实例。这些嵌合分子设计为经由泛素蛋白酶体系统(ups)诱导其靶蛋白质的降解，从而消除预先存在的蛋白质。ups是蛋白质降解的主要细胞内通路，其中称为e1s(泛素激活酶)、e2s(泛素缀合酶)和e3s(泛素连接酶)的一系列酶进行9kda、76个氨基酸的蛋白质泛素与靶蛋白质的共价连接。随后的酶促反应导致多聚泛素链的形成，该链靶向由26s蛋白酶体降解的蛋白质。
9、双功能降解剂(有时也称为“异双功能降解剂”)包含与靶蛋白质结合部分连接的e3连接酶结合基序。因此，这些分子通过在靶蛋白质附近招募e3连接酶来劫持细胞自身的降解机制。空间邻近性使得蛋白质能够泛素化并随后通过形成稳定的三元复合物而被ups识别和耗尽。
10、特定靶蛋白质的特异性与e3连接酶相关(li w等人,plos one.2008；3:e1487)，该连接酶促进泛素附连到靶蛋白质的最后步骤。虽然使用肽作为e3泛素连接酶识别基序成功地开发了第一代降解剂，但它们要么不具有细胞渗透性，要么通过添加细胞渗透基序如tat肽使其具有细胞渗透性(sakamoto km等人,proc natl acad sci u s a.2001；98:8554-8559；zhang d等人,bioorg med chem lett.2004；14:645–648；schneekloth js jr.等人,j am chem soc.2004；126:3748–3754)。通过与e3连接酶结合的小分子如与von hippellindau(vhl)连接酶结合的vhl配体(buckley等人,j.am.chem.soc.,2012,134(10),pp4465–4468；等人,chem.soc.rev.,2022,51,3487-3534)或与crbn或cereblon e3连接酶结合的沙利度胺衍生物(winter等人,science 19jun 2015:第348卷,第6241期,第1376-1381页；等人,chem.soc.rev.,2022,51,3487-3534)的发现，第一代双功能降解剂的不良细胞渗透性得到了显著改善。
11、因此，一种类型的靶向治疗涉及双功能降解剂分子，其利用细胞内ups通过在靶蛋白质、双功能降解剂分子和e3(泛素)连接酶之间形成三元复合物来选择性地降解靶蛋白质，最终提供通过蛋白酶体的靶蛋白质的降解。
12、需要利用tead的药理学靶向来提供hippo通路的功能改变的进一步和/或改进的癌症治疗选择。双功能降解剂分子可能特别有用。
技术实现思路
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中(a)所述CRBN(cereblon)配体具有式Q1-I、Q1-II、Q1-VII或Q1-VIII的结构；(b)所述VHL配体具有式Q1-III的结构；(c)所述不同类型的E3泛素连接酶配体具有Q1-IV、Q1-V、Q1-VI、Q1-XII或Q1-XIII的结构：
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q1为CRBN(cereblon)配体；并且所述CRBN(cereblon)配体具有选自式Q1-I-1、Q1-I-2、Q1-I-3、Q1-I-4、Q1-I-5、Q1-I-6、Q1-II-1、Q1-II-2、Q1-II-3、Q1-II-4、Q1-II-5、Q1-II-6、Q1-II-7、Q1-VII-1、Q1-VII-2和Q1-VII-3的结构的结构
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q1为VHL(von Hippel-Lindau)配体；并且所述VHL配体具有选自
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体，其用于治疗和/或预防由TEAD活性介导的疾病或病患。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病患：癌症，特别是包括实体瘤在内的肿瘤、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、肾癌、胃癌、髓母细胞瘤、结肠癌、胰腺癌；心血管疾病和纤维化，特别是肝纤维化。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体作为活性成分以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求24所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体，其中所述第二活性成分不是如权利要求1至18中任一项所定义的式I化合物。
24.一种套件(试剂盒)，所述套件(试剂盒)包含以下的单独包装
25.一种降解TEAD蛋白质的方法，所述方法包括使所述TEAD蛋白质与如权利要求1至18中任一项所定义的化合物接触。
26.一种三元复合物，所述三元复合物包含
27.一种化合物，所述化合物选自表INT中绘示的中间体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和/或立体异构体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中(a)所述crbn(cereblon)配体具有式q1-i、q1-ii、q1-vii或q1-viii的结构；(b)所述vhl配体具有式q1-iii的结构；(c)所述不同类型的e3泛素连接酶配体具有q1-iv、q1-v、q1-vi、q1-xii或q1-xiii的结构：
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q1为crbn(cereblon)配体；并且所述crbn(cereblon)配体具有选自式q1-i-1、q1-i-2、q1-i-3、q1-i-4、q1-i-5、q1-i-6、q1-ii-1、q1-ii-2、q1-ii-3、q1-ii-4、q1-ii-5、q1-ii-6、q1-ii-7、q1-vii-1、q1-vii-2和q1-vii-3的结构的结构
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q1为vhl(von hippel-lindau)配体；并且所述vhl配体具有选自式q1-iii-1、q1-iii-2、q1-iii-3、q1-iii-4和q1-iii-5的结构
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
15.根据前述权利要求中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·海因里希，P·格赫兹，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。