【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开尤其涉及尤其可用于治疗皮肤系统的炎症性疾患的组合物和方法，包括异源嵌合蛋白或编码所述嵌合蛋白的核酸。优先权本申请要求2021年11月1日提交的美国临时申请第63/274,232号、2022年3月16日提交的美国临时申请第63/320,628号、2022年3月30日提交的美国临时申请第63/325,568号和2022年7月29日提交的美国临时申请第63/369,836号的权益和优先权，所述美国临时申请中的每一者的内容在此通过引用以它们的整体并入本文。序列表本申请含有已通过专利中心以xml格式提交的序列表。创建于2022年10月31日并且大小是117,810字节的名为“shk-054pc_116981-5054_sequence listing”的xml副本的内容通过引用以它们的整体并入本文。
技术介绍
1、银屑病是一种炎症性皮肤病症，其特征在于皮肤上出现红色、发痒和鳞状斑块。据信银屑病影响全世界2-3％的人，并且由免疫通路引起。在传统上，局部皮质类固醇(例如曲安奈德(triamcinolone acetonide)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate))、局部角质层分离剂(例如水杨酸(salicylic acid))、局部维生素d3类似物(例如骨化三醇(calcitriol))、口服或局部类视黄醇(例如他扎罗汀(tazarotene)和阿维a(acitretin))、全身性细胞毒性剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate))和免疫抑制性药物(例如环孢菌素(cyclosporin))用于治疗银屑病。近来
2、银屑病没有治愈方法，因为所有以上提及的治疗都提供症状的暂时缓解而非对基础疾病的治疗。因此，这些治疗至多导致症状缓解，但通常随后会复发。作为症状暂时缓解的交换，这些治疗可导致轻微到严重的副作用，诸如皮肤刺激到容易受到严重感染，包括结核病。对于银屑病关节炎(psa)、斑块状银屑病、类风湿性关节炎(ra)、青少年关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病(ibd)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病(crohn's disease)，以上提及的治疗也提供症状的暂时缓解而非对基础疾病的治疗。因此，需要新的疗法和治疗方法来治疗银屑病和其他炎症性疾患，包括炎症性皮肤疾患和炎症性胃肠道疾患。
技术实现思路
1、因此，在各个方面，本公开提供了尤其可用于治疗皮肤系统的炎症性疾患，例如皮肤系统的皮肤炎症，包括例如银屑病的组合物和方法。
2、在一个方面，本公开提供了一种具有以下一般性结构的嵌合蛋白：n末端–(a)–(b)–(c)–c末端，或一种编码所述嵌合蛋白的核酸，其中：(a)是包含tnf受体(tnfr2)的一部分的第一结构域，所述部分能够结合tnfα并且/或者能够与细胞tnf受体寡聚化；(b)是连接所述第一结构域和第二结构域，任选地包含铰链-ch2-ch3 fc结构域的接头，并且(c)是包含c型凝集素受体(clr)的一部分的第二结构域，所述部分能够结合配体。
3、在实施方案中，tnfr2的部分包含tnfr2的细胞外结构域或其片段。在实施方案中，tnfr2的部分包含与seq id no:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
4、在实施方案中，clr选自含有c型凝集素结构域的7a(clec7a)、朗格素(langerin)、树突细胞特异性细胞间粘附分子-3捕获非整合素(dc-sign)和树突细胞相关c型凝集素-2(dectin-2)。
5、在实施方案中，第二结构域包含clec7a的一部分。在实施方案中，clec7a的部分包含clec7a的细胞外结构域或其能够结合β-1,3连接和/或β-1,6连接的葡聚糖的片段。在实施方案中，clec7a的部分包含与seq id no:58或seq id no:59的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。在实施方案中，嵌合蛋白包含：tnfr2的细胞外结构域，所述细胞外结构域包含与seq id no:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；clec7a的一部分，所述部分包含与seq id no:58或seq id no:59的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；和连接细胞外结构域的接头。
6、在实施方案中，第二结构域包含朗格素的一部分。在实施方案中，朗格素的部分包含朗格素的细胞外结构域或其能够结合硫酸化聚糖、甘露糖化聚糖、硫酸角质素(keratansulfate，ks)和/或β-葡聚糖的片段。在实施方案中，朗格素的部分包含与seq id no:60或seq id no:61的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。在实施方案中，嵌合蛋白包含：tnfr2的细胞外结构域，所述细胞外结构域包含与seq idno:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；朗格素的一部分，所述部分包含与seq id no:60或seq id no:61的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；和连接细胞外结构域的接头。
7、在实施方案中，第二结构域包含dc-sign的一部分。在实施方案中，dc-sign的部分包含dc-sign的细胞外结构域或其能够结合细胞间粘附分子2(icam2)和/或细胞间粘附分子3(icam3)的片段。在实施方案中，dc-sign的部分包含与seq id no:62或seq id no:63的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。在实施方案中，嵌合蛋白包含：tnfr2的细胞外结构域，所述细胞外结构域包含与seq idno:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；dc-sign的一部分，所述部分包含与seq id no:62或seqid no:63的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列；和连接细胞外结构域的接头本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有以下一般性结构的嵌合蛋白：
2.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中TNFR2的所述部分包含TNFR2的细胞外结构域或其片段。
3.如权利要求1或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中TNFR2的所述部分包含与SEQ IDNO:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述CLR选自含有C型凝集素结构域的7A(Clec7A)、朗格素、树突细胞特异性细胞间粘附分子-3捕获非整合素(DC-SIGN)和树突细胞相关C型凝集素-2(Dectin-2)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含Clec7a的一部分。
6.如权利要求5所述的嵌合蛋白，其中Clec7a的所述部分包含Clec7a的细胞外结构域或其能够结合β-1,3连接和/或β-1,6连接的葡聚糖的片段。
7.如权利要求5或权利要求6所述的嵌合蛋白，其中Clec7a的所述部分包含与SEQ IDNO:58或SEQ ID
8.如权利要求5至7中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
9.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含朗格素的一部分。
10.如权利要求9所述的嵌合蛋白，其中朗格素的所述部分包含朗格素的细胞外结构域或其能够结合硫酸化聚糖、甘露糖化聚糖、硫酸角质素(KS)和/或β-葡聚糖的片段。
11.如权利要求9或权利要求10所述的嵌合蛋白，其中朗格素的所述部分包含与SEQ IDNO:60或SEQ ID NO:61的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
12.如权利要求9至11中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
13.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含DC-SIGN的一部分。
14.如权利要求13所述的嵌合蛋白，其中DC-SIGN的所述部分包含DC-SIGN的细胞外结构域或其能够结合细胞间粘附分子2(ICAM2)和/或细胞间粘附分子3(ICAM3)的片段。
15.如权利要求13或权利要求14所述的嵌合蛋白，其中DC-SIGN的所述部分包含与SEQID NO:62或SEQ ID NO:63的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
16.如权利要求13至15中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
17.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含Dectin-2的一部分。
18.如权利要求17所述的嵌合蛋白，其中Dectin-2的所述部分包含Dectin-2的细胞外结构域或其能够结合α-甘露聚糖的片段。
19.如权利要求17或权利要求18所述的嵌合蛋白，其中Dectin-2的所述部分包含与SEQID NO:64或SEQ ID NO:65的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
20.如权利要求17至19中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
21.如权利要求1至20中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述铰链-CH2-CH3 Fc结构域源于IgG1或IgG4，例如人IgG1或IgG4。
22.如权利要求21所述的嵌合蛋白，其中所述铰链-CH2-CH3 Fc结构域包含与SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SED IDNO:73的氨基酸序列至少约95％同一的氨基酸序列。
23.如权利要求21或权利要求22所述的嵌合蛋白，其中所述接头还包括包含一个或多个连接接头的接头，此类连接接头独立地选自SEQ ID NO:4至50。
24.如权利要求21至23中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述接头包含两个或更多个连接接头，每个连接接头独立地选自SEQ ID NO:4至50；其中一个连接接头在所述铰链-CH2-CH3-Fc结构域的N末端，并且另一连接接头在所述铰链-CH2-CH3-Fc结构域的C末端。
25.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸编码权利要求1至24中任一项所述的嵌合蛋白。
26.如权利要求25所述的分离...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有以下一般性结构的嵌合蛋白：
2.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中tnfr2的所述部分包含tnfr2的细胞外结构域或其片段。
3.如权利要求1或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中tnfr2的所述部分包含与seq idno:57的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述clr选自含有c型凝集素结构域的7a(clec7a)、朗格素、树突细胞特异性细胞间粘附分子-3捕获非整合素(dc-sign)和树突细胞相关c型凝集素-2(dectin-2)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含clec7a的一部分。
6.如权利要求5所述的嵌合蛋白，其中clec7a的所述部分包含clec7a的细胞外结构域或其能够结合β-1,3连接和/或β-1,6连接的葡聚糖的片段。
7.如权利要求5或权利要求6所述的嵌合蛋白，其中clec7a的所述部分包含与seq idno:58或seq id no:59的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
8.如权利要求5至7中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
9.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含朗格素的一部分。
10.如权利要求9所述的嵌合蛋白，其中朗格素的所述部分包含朗格素的细胞外结构域或其能够结合硫酸化聚糖、甘露糖化聚糖、硫酸角质素(ks)和/或β-葡聚糖的片段。
11.如权利要求9或权利要求10所述的嵌合蛋白，其中朗格素的所述部分包含与seq idno:60或seq id no:61的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
12.如权利要求9至11中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
13.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含dc-sign的一部分。
14.如权利要求13所述的嵌合蛋白，其中dc-sign的所述部分包含dc-sign的细胞外结构域或其能够结合细胞间粘附分子2(icam2)和/或细胞间粘附分子3(icam3)的片段。
15.如权利要求13或权利要求14所述的嵌合蛋白，其中dc-sign的所述部分包含与seqid no:62或seq id no:63的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
16.如权利要求13至15中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
17.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域包含dectin-2的一部分。
18.如权利要求17所述的嵌合蛋白，其中dectin-2的所述部分包含dectin-2的细胞外结构域或其能够结合α-甘露聚糖的片段。
19.如权利要求17或权利要求18所述的嵌合蛋白，其中dectin-2的所述部分包含与seqid no:64或seq id no:65的氨基酸序列至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％同一的氨基酸序列。
20.如权利要求17至19中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包含：
21.如权利要求1至20中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述铰链-ch2-ch3 fc结构域源于igg1或igg4，例如人igg1或igg4。
22.如权利要求21所述的嵌合蛋白，其中所述铰链-ch2-ch3 fc结构域包含与seq idno:1、seq id no:2、seq id no:3或sed idno:73的氨基酸序列至少约95％同一的氨基酸序列。
23.如权利要求21或权利要求22所述的嵌合蛋白，其中所述接头还包括包含一个或多个连接接头的接头，此类连接接头独立地选自seq id no:4至50。
24.如权利要求21至23中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述接头包含两个或更多个连接接头，每个连接接头独立地选自seq id no:4至50；其中一个连接接头在所述铰链-ch2-ch3-fc结构域的n末端，并且另一连接接头在所述铰链-ch2-ch3-fc结构域的c末端。
25.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸编码权利要求1至24中任一项所述的嵌合蛋白。
26.如权利要求25所述的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸是或包含mrna或修饰的mrna(mmrna)。
27.如权利要求25或权利要求26所述的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸是或包含mmrna。
28.如权利要求27所述的分离的多核苷酸，其中所述mmrna包含一个或多个核苷修饰。
29.如权利要求28所述的分离的多核苷酸，其中所述核苷修饰选自吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮杂-尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫代尿苷、假尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羟基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-脱氮-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮-假尿苷、二氢尿苷、二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、5-氮杂-胞苷、假异胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰胞苷、5-甲酰胞苷、n4-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、1-甲基-假异胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假异胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、泽布拉林、5-氮杂-泽布拉林、5-甲基-泽布拉林、5-氮杂-2-硫代-泽布拉林、2-硫代-泽布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假异胞苷、4-甲氧基-1-甲基-假异胞苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-腺嘌呤、7-脱氮-2-氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2-氨基嘌呤、7-脱氮-2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-异戊烯基腺苷、n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、2-甲基硫基-n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰基氨基甲酰基腺苷、n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷、2-甲基硫基-n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲基硫基-腺嘌呤和2-甲氧基-腺嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、怀俄苷、怀丁苷、7-脱氮-鸟苷、7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、6-硫代-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、7-甲基-鸟苷、6-硫代-7-甲基-鸟苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鸟苷、1-甲基鸟苷、n2-甲基鸟苷、n2,n2-二甲基鸟苷、8-氧代-鸟苷、7-甲基-8-氧代-鸟苷、1-甲基-6-硫代-鸟苷、n2-甲基-6-硫代-鸟苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鸟苷，以及它们的组合。
30.如权利要求27至29中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述mmrna还包含5’-帽和/或多聚a尾。
31.如权利要求25所述的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸是dna。
32.如权利要求31所述的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含皮肤特异性控制元件。
33.如权利要求32所述的分离的多核苷酸，其中所述皮肤特异性控制元件是选自角蛋白5(k5)启动子、角蛋白6(k6)启动子、角蛋白14(k14)启动子、角蛋白16(k16)启动子、α-1(i)胶原启动子、聚丝蛋白启动子、兜甲蛋白启动子、内披蛋白启动子、酪氨酸酶启动子和αv整合素启动子的皮肤特异性启动子。
34.如权利要求25或权利要求26所述的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸是或包含mrna。
35.一种载体，所述载体包含权利要求31至34中任一项所述的多核苷酸。
36.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求25至34中任一项所述的多核苷酸。
37.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求35所述的载体。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1至24中任一项所述的嵌合蛋白、权利要求25至34中任一项所述的分离的多核苷酸、权利要求26至30中任一项所述的mmrna、权利要求35所述的载体或权利要求37所述的宿主细胞。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述药物组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·施赖伯，G·弗罗姆，C·舒普特林，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
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