【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、cdk2在增殖途径中的重要性以及肿瘤中经常改变的cdk2/细胞周期蛋白e1活性突出了cdk2作为癌症治疗靶点的作用。cdk2敲除小鼠可存活且缺陷最少，表明cdk2对正常细胞增殖不是必需的(berthet等人，cdk2 knock out mice are viable.[cdk2敲除小鼠可存活]curr biol.[现代生物学](2003)13(20)：1775-85)。此外，选择性cdk2抑制剂可以最大限度地减少临床毒性，同时在治疗具有高肿瘤细胞周期蛋白e1和/或e2表达的患者中具有活性。然而，在一些实施例中，抑制cdk2以及其他cdk也可能在临床上有益。
2、在各种实施例中，本披露涉及可抑制cdk2的新型杂芳基化合物，例如，相对于其他cdk和/或其他激酶选择性地抑制cdk2。本文的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或障碍，例如癌症，例如那些以细胞周期蛋白e1(ccne1)和/或细胞周期蛋白e2(ccne2)的扩增或过表达为特征的疾病或障碍。
3、在一些实施例中，本披露提供了如本文表1中所披露的特定化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本披露提供了如本文所述的根据e1至e7的特定化合物或其药学上可接受的盐。
4、在一些实施例中，本披露提供了药物组合物，其包含一种或多种本披露的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂。药物组合物通常可以配制成用于口服施用。
5、在一些实施例中，本披露还提供了抑制受试者或生物样品中cdk
6、在一些实施例中，本披露提供了在有需要的受试者中治疗或预防cdk介导的疾病或障碍的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本披露的化合物或本文的药物组合物。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的实例e1-e7中的任一个、或本文表1中披露的任何特定化合物、或其药学上可接受的盐、或包含其的药物组合物。
7、在一些实施例中，本披露还提供了在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本披露的化合物(例如，实例e1-e7中任一个，或本文表1中披露的任何特定化合物，或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施例中，该癌症的特征在于ccne1和/或ccne2的扩增或过表达。在一些实施例中，该癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括nsclc、sclc、鳞状细胞癌或腺癌)、食道癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌(包括rcc)、肝癌(包括hcc)、胰腺癌、胃癌(stomach/gastric cancer)、甲状腺癌、及其组合。在一些实施例中，该癌症是选自以下的乳腺癌：er-阳性/hr-阳性、her2-阴性乳腺癌；er-阳性/hr-阳性、her2-阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌(tnbc)；和炎性乳腺癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，该癌症是选自以下的乳腺癌：内分泌耐药性乳腺癌、曲妥珠单抗耐药性乳腺癌、或表现出对cdk4/cdk6抑制的原发性或获得性耐药性的乳腺癌。在一些实施例中，该癌症是晚期或转移性乳腺癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。
8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施例中，该施用可以是口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。在一些实施例中，施用是口服。在一些实施例中，施用是肠胃外注射，例如静脉内注射。
9、本披露的化合物可用作单一疗法或以联合疗法使用。在根据本文所述方法的一些实施例中，一种或多种本披露的化合物可以作为仅有的一种或多种活性成分施用。在一些实施例中，本文的方法还包括向受试者施用另外的治疗剂，例如本文所述的另外的抗癌剂。
10、应理解，前述
技术实现思路
以及以下的具体实施方式都只是示例性和说明性的，而不限制本文的专利技术。
【技术保护点】
1.一种选自本文表1中所示的化合物，其立体异构体、其氘代类似物、或其药学上可接受的盐。
2.一种选自实例E1至E7的化合物，其立体异构体、其氘代类似物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，如适用，该化合物具有90％ee(对映异构体过量)或更高的对映异构体纯度，优选地98％ee或更高的对映异构体纯度，或者没有可检测量的另一对映异构体或100％ee的对映异构体纯度。
4.4-((4-(((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺。
5.4-((4-(((3R，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺。
6.4-((4-(((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺。
7.N-乙基-4-((4-(((3S，4R)-3-羟基四氢-2
8.4-((4-(((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
10.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求9所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鳞状细胞癌或腺癌)、食道癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃癌和/或甲状腺癌。
12.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是选自以下的乳腺癌：ER-阳性/HR-阳性、HER2-阴性乳腺癌；ER-阳性/HR-阳性、HER2-阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌(TNBC)；和炎性乳腺癌。
13.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是选自以下的乳腺癌：内分泌耐药性乳腺癌、曲妥珠单抗耐药性乳腺癌、或表现出对CDK4/CDK6抑制的原发性或获得性耐药性的乳腺癌。
14.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是晚期或转移性乳腺癌。
15.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是卵巢癌。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中该癌症的特征在于细胞周期蛋白E1和/或细胞周期蛋白E2的扩增或过表达。
17.一种化合物，选自：4-((4-(((3S，4R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；4-((4-(((3S，4R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；N-乙基-4-((4-(((3S，4R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；4-((4-(((3S，4R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺；4-((4-(((3R，4R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺；4-((4-(((3S，4S)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺；和4-((4-(((3R，4S)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)苯磺酰胺。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种选自本文表1中所示的化合物，其立体异构体、其氘代类似物、或其药学上可接受的盐。
2.一种选自实例e1至e7的化合物，其立体异构体、其氘代类似物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，如适用，该化合物具有90％ee(对映异构体过量)或更高的对映异构体纯度，优选地98％ee或更高的对映异构体纯度，或者没有可检测量的另一对映异构体或100％ee的对映异构体纯度。
4.4-((4-(((3s，4r)-3-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(甲基-d3)苯磺酰胺。
5.4-((4-(((3r，4r)-3-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(甲基-d3)苯磺酰胺。
6.4-((4-(((3s，4r)-3-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-n-甲基苯磺酰胺。
7.n-乙基-4-((4-(((3s，4r)-3-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺。
8.4-((4-(((3s，4r)-3-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
10.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求9所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中该癌症是乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括nsclc、sclc、鳞状细胞癌或腺癌)、食道癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌(包括rcc)、肝癌(包括hcc)、胰腺癌、胃癌和/或甲状腺癌。
12.如权...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。