【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氘代化合物合成，特别涉及一种脂肪胺类化合物的γ位氘代方法。
技术介绍
1、氘代有机化合物在核磁共振溶剂、化学和生物过程中的机械探针、生物活性化合物和药物等领域有着广泛的应用，尤其是在药物领域有着不错的应用前景。当药物的代谢涉及到c-h键的断裂时，这些共价结合的氢原子的氘代可以提供改善的代谢组学特征，并防止有毒代谢物的形成。通过对药品的氘代，往往可以使药物表现出显著改善的稳定性和更长的半衰期。并且，同位素标记的候选药物在了解药物分子的代谢特征及其毒性评估方面也起着至关重要的作用，因此，氘代化合物在药物化学领域扮演着重要的角色。随着化学工业的发展和市场需求的不断增长，氘代药物的应用也将获得巨大的空间。
2、大约92％的候选药物是含氮化合物，在胺类化合物易代谢位点引入氘可改善药物的吸收、分布。相反在胺类化合物的一些非代谢位点引入氘则对于研究其代谢和排泄特性等方面具有广泛应用。从这个角度来看，脂肪胺类化合物的氘代具有重要意义。特别是对于特定位点的选择性氘代方法的开发是一项紧迫的任务。
3、传统合成氘代脂肪胺的方法是通过使用氘代试剂如liald4还原腈生成，但是较低的原子经济性、过高的成本以及有限的官能团耐受性和难以控制选择性等难题使该方法在实际应用中并不理想。随着氘代胺类化合物需求的快速增长，近年来不同的课题组开发了多种胺类的氘代方法，但大都局限于胺的α-位和全氘代。例如，lillian及其同事在2016年使用金属钌配合物和d2o对实现了伯胺α-位的选择性氘代(j.am.chem.soc.2016,
4、在上述方法中可见，目前脂肪胺的氘代方法大多数为α-位或全氘代。然而在实际应用中，脂肪胺α-位的氘代不够稳定，在很多情况下不能得到期望的效果；全氘代的方法由于不能精确的定位到某一个点的位置而在实际临床上难以应用。相比之下，γ位的定位氘代显然更具优势，可以胜任实际临床中的诸多应用。本申请开发了一种采用更为廉价的重水作为氘源，使用醛基导向基团辅助过渡金属钯催化的脂肪胺γ位氢氘交换方法，所使用的催化剂、导向基团、配体等试剂均具有安全、廉价的特点，并且氘代产物氘代度高并且氘代位点固定，具有潜在的应用价值。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种脂肪胺类化合物的γ位氘代方法，催化剂用量少，操作简单，氘代度及收率高，分离简单，成本低，试剂环保。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种脂肪胺类化合物的γ位氘代方法，
4、
5、以式i所示的脂肪胺类化合物为原料，常压下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离纯化，获得式i所示的脂肪胺类化合物的γ-氘代产物；
6、所述催化体系包括金属催化剂、导向基团、配体、用于维持金属钯价态的银盐和溶剂；
7、r1、r2、r3、r4均选自氢原子、c1～c10的烷基、羟基、c1～c10烷氧基的一种或几种。c1～c10的烷基直链或支链均可，c1～c10烷氧基直链或支链均可。优选的，制备时，式i所示的脂肪胺类化合物的氨基上加boc保护基以方便分离纯化。
8、本专利技术使用了活性高的2-羟基烟醛作为醛导向基团，使用少量的醋酸钯作为金属催化剂以及配体辅助碳氢活化；同时，使用重水作为氘源对脂肪胺类底物进行γ-氘代，催化剂用量少，操作简单，氘代度及收率高，分离简单，成本低，试剂环保。脂肪胺来源于3-戊胺的衍生物。
9、反应中各物料的摩尔用量比为脂肪胺类化合物：金属催化剂：导向基团：配体：银盐：溶剂：氘源试剂＝1mmol:0.1～0.2mmol:0.5～1.0mmol:0.5～1.0mmol:1.0～2.0mmol:1.0～2.0ml:1.0～2.0ml。
10、所述金属催化剂为醋酸钯。
11、所述导向基团为2-羟基烟醛。
12、所述配体为2-羟基-5-硝基吡啶、2-羟基-3-甲基-5-硝基吡啶、2-羟基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶、2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和2-羟基-5-三氟甲基中的一种。
13、所述银盐为三氟乙酸银。
14、所述氘源试剂为重水。
15、所述溶剂为六氟异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃中的一种。
16、氘代反应温度为120～150℃，反应时间为24～48小时。
17、本专利技术的有益效果是：一锅法反应无需中途替换溶剂，且反应可操作性高，氘代效果好；工艺方法普适性好，可用于多种脂肪胺类化合物氘代产物的制备；具有安全、环保、廉价的特点。
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1.一种脂肪胺类化合物的γ位氘代方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，反应中各物料的摩尔用量比为脂肪胺类化合物：金属催化剂：导向基团：配体：银盐：溶剂：氘源试剂＝1mmol:0.1～0.2mmol:0.5～1.0mmol:0.5～1.0mmol:1.0～2.0mmol:1.0～2.0mL:1.0～2.0mL。
3.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述金属催化剂为醋酸钯。
4.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述导向基团为2-羟基烟醛。
5.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述配体为2-羟基-5-硝基吡啶、2-羟基-3-甲基-5-硝基吡啶、2-羟基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶、2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和2-羟基-5-三氟甲基中的一种。
6.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述银盐为三氟乙酸银。
7.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述氘源试剂为重水。
8.根据权利要求1所述的γ位氘代方法
9.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，氘代反应温度为120～150℃，反应时间为24～48小时。
...【技术特征摘要】
1.一种脂肪胺类化合物的γ位氘代方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，反应中各物料的摩尔用量比为脂肪胺类化合物：金属催化剂：导向基团：配体：银盐：溶剂：氘源试剂＝1mmol:0.1～0.2mmol:0.5～1.0mmol:0.5～1.0mmol:1.0～2.0mmol:1.0～2.0ml:1.0～2.0ml。
3.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述金属催化剂为醋酸钯。
4.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所述导向基团为2-羟基烟醛。
5.根据权利要求1所述的γ位氘代方法，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：摆建飞，胡浩，吴涛，高章华，江之江，陈佳，
申请(专利权)人：浙大宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：
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