【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、诸如抗pd1抗体的免疫疗法剂对癌症治疗产生了重大影响。然而，此类剂的反应率仍限于约20％。肿瘤内toll样受体(tlr)激动剂已被证明作为单一疗法是有效的并且能增强对抗pd1的反应。然而，肿瘤内途径在临床上难以实施。需要用于施用此类剂的改进的组合物和方法来改进癌症疗法。
技术实现思路
1、本文提供了用于治疗癌症的组合物和方法。
2、例如，本文提供了用于共同施用tlr激动剂(例如，tlr7/8和tlr9激动剂)的组合物。在这些组合物中，tlr7/8激动剂可以被配制在注射型脂质体或纳米乳液制剂中。例如，在一些实施方案中，该组合物可以包含与tlr9激动剂sd-101组合的以10％wt/wt配制在脂质体中的瑞喹莫德(resiquimod)，以实现高度的协同作用。该组合物可以全身施用并且已被证明在mc38鼠肿瘤模型中引发优异的肿瘤生长抑制。该组合物可以表现出比单独的任一剂(瑞喹莫德、sd-101)高得多的活性。此组合物的施用可诱导高水平的i型细胞因子、上调脾细胞中的pd-l1，或它们的任何组合。任选地，此疗法可以进一步与pd-1和/或pd-l1抑制剂组合以实现甚至更好的治疗反应。与许多现有的tlr激动剂不同，这些组合物不需要肿瘤内施用。这些组合物可以被施用(例如，经由输注全身施用)来治疗癌症。
3、还提供了用于共同施用一种或多种tlr激动剂(例如，tlr7/8激动剂)和抗pd-l1(lna aso/sirna)的组合物。这些组合物可以产生更高水平的树突
4、该组合物可包含ph敏感性脂质纳米乳液制剂(psne)，该制剂包含一种或多种tlr激动剂(例如，基于cpg寡核苷酸的tlr激动剂)和一种或多种减少pd-l1表达的反义寡核苷酸。psne脂质纳米颗粒可具有小于250nm(例如，小于200nm、小于150nm或小于100nm)的平均颗粒尺寸。在一些情况下，psne脂质纳米颗粒的平均颗粒尺寸可以为50nm至100nm(例如，85-95nm)，这对于通过增强的渗透和保留(epr)效应向肿瘤微环境(tme)中的递送是理想的。这些组合物可以表现出比单独的任一剂高得多的活性。例如，在mc-38同基因鼠肿瘤模型中，在psne中的基于寡核苷酸的tlr激动剂(c类cpg)或抗pdl1 lna aso的单一剂可引发约45％的肿瘤生长抑制(tgi)，而cpg和aso共同包封到单个颗粒中导致为约73％的更高的tgi。流式细胞术分析显示，脾脏中抑制性调节性t淋巴细胞(treg)群体频率在单一剂组中减少，并且在组合组中进一步减少，表明免疫抑制环境发生逆转。此外，通过流式细胞术和rt-qpcr评估脾脏巨噬细胞、t淋巴细胞以及整体脾细胞上的pd-l1表达。结果显示，所有处理组的巨噬细胞中pd-l1表达均下调，但脾脏t淋巴细胞中pd-l1表达没有下调。此外，用抗pdl1 aso处理的组中pd-l1 mrna水平在单一剂组和组合组中都降低了约60％，这表明psne脂质纳米颗粒被吞噬细胞吸收并且克服了tlr激活对pd-l1的上调。
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1.一种药物组合物，其包含包封第一TLR激动剂和第二TLR激动剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一TLR激动剂包括TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR7/8激动剂。
3.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述第一TLR激动剂包括瑞喹莫德。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述第二TLR激动剂包括TLR9激动剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述第二TLR包括SD-101。
6.一种药物组合物，其包含包封TLR激动剂和能够降低靶细胞中PD-L1表达的反义寡核苷酸的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括TLR9激动剂。
8.如权利要求6-7中任一项所述的组合物，其中所述TLR包括SD-101。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种促融合油以形成所述脂质颗粒的总组分的10mol％至40mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
10.如权
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述C12-C40烃包含烷基或亚烷基链。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述C12-C40烃包含亚烷基链，所述亚烷基链任选地包含至少一个顺式双键。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述促融合油包含角鲨烯、角鲨烷、降植烷、降植烯、法呢烯、法呢烷、视黄醇、植醇、胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、植物2-甲基-1,4萘二酮、甲萘醌、在价态允许的情况下其酯，及其组合。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述促融合油包含角鲨烯。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的30mol％至50mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含含有叔胺的脂质头基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包括N,N-二甲基-2,3-二油烯基氧基丙胺(DODMA)、[(4-羟基丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(ALC-0315)；8-{(2-羟乙基)[6-氧代-6-(十一基氧基)己基]氨基}辛酸9-十七烷基酯(SM-102)，DLin-MC3-DMA；DLin-KC2-DMA；或其任何组合。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述促融合油和所述一种或多种可电离脂质以0.25:1至1:1的摩尔比存在于所述脂质颗粒中。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的30mol％至50mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇或其任何组合。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种PEG化脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的大于0mol％至10mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种PEG化脂质包括PEG-二(十四烷基)乙酰胺、PEG-肉豆蔻酰甘油二酯、PEG-二酰基甘油、PEG二烷氧基丙基、PEG-磷脂、PEG-神经酰胺，或它们的任何组合。
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中所述促融合油和所述一种或多种PEG化脂质以5:1至20:1的摩尔比存在于所述脂质颗粒中。
24.如权利要求1-18中任一项的组合物，其中所述脂质颗粒具有小于1微米，诸如为50nm至250nm、50nm至200nm、50nm至150nm，或50nm至100nm的平均直径。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中所述脂质颗粒的多分散性指数(PDI)小于0.4。
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5.0至6.5的pH下被缓冲。
27.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-26中的任一项。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含包封第一tlr激动剂和第二tlr激动剂的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一tlr激动剂包括tlr7激动剂、tlr8激动剂或tlr7/8激动剂。
3.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述第一tlr激动剂包括瑞喹莫德。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述第二tlr激动剂包括tlr9激动剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述第二tlr包括sd-101。
6.一种药物组合物，其包含包封tlr激动剂和能够降低靶细胞中pd-l1表达的反义寡核苷酸的脂质颗粒，所述脂质颗粒包含：
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述tlr激动剂包括tlr9激动剂。
8.如权利要求6-7中任一项所述的组合物，其中所述tlr包括sd-101。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种促融合油以形成所述脂质颗粒的总组分的10mol％至40mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，所述促融合油包含含有少于3个环的c12-c40烃。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述c12-c40烃包含烷基或亚烷基链。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述c12-c40烃包含亚烷基链，所述亚烷基链任选地包含至少一个顺式双键。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述促融合油包含角鲨烯、角鲨烷、降植烷、降植烯、法呢烯、法呢烷、视黄醇、植醇、胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、植物2-甲基-1,4萘二酮、甲萘醌、在价态允许的情况下其酯，及其组合。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述促融合油包含角鲨烯。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质以形成所述脂质颗粒的总组分的30mol％至50mol％的量存在于所述脂质颗粒中。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包含含有叔胺的脂质头基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可电离脂质包括n,n-二甲基-2,3-二油烯基氧基丙胺(dodma)、[(4-羟基丁基...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭俊廷，张仲琨，R·李，
申请(专利权)人：俄亥俄州创新基金会，
类型：发明
国别省市：
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