【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及结合域和结合部分例如抗体的领域。特别地，其涉及用于治疗癌症的治疗性抗体领域。更特别地，其涉及结合与癌症相关的muc1的结合域，以及包含此类结合域的结合部分。
技术介绍
1、mucin1或muc1是一种跨膜糖蛋白，通常主要在腺体或管腔上皮细胞中表达。muc1会形成物理屏障，用于润滑和保护，并且有助于信号转导(shimizu m,yamauchi k.jbiochem.1982；91(2):515-24)。muc1的细胞外结构域可从细胞表面延伸至多200-500nm，并被高度糖基化。其糖链分支带负电且可寡聚化，因而形成保护细胞的物理屏障(nath s,mukherjee p.trends mol med.2014；20(6):332-42)。
2、muc1基因位于染色体1：155,185,824-155,192,916反链(grch38:cm000663.2)，并具有29个转录本。muc1也有许多不同的别名，例如：mucin 1；细胞表面相关；跨膜；pem；pum；ema；h23ag；episialin；癌抗原15-3；admckd(1)；cd227；mckd(1)；mcd；肿瘤相关上皮细胞膜抗原；癌症相关黏蛋白；肿瘤相关上皮黏蛋白；肿瘤相关黏蛋白。muc1基因的外部id为hgnc:7508ncbi；entrez gene:4582；ensembl:ensg00000185499；omim:158340和uniprotkb:p15941。
3、muc1蛋白由单一多肽链组成，所述单一多肽链在翻译后于海
4、在恶性转化过程中，muc1会过度表达，失去其极性和顶部分布特性，同时在上皮细胞的表面上和细胞质中表达。在正常细胞中，o-糖基化继续形成成熟的延长和分支的o-聚糖，而在癌细胞中，这些过程会被破坏。异常的muc1特征为糖类侧链的不完全糖基化，导致新的糖类侧链形成，包括截短型o-聚糖，称为tn抗原(galnacα-o-丝氨酸/苏氨酸)、以及其唾液酸化形式唾液酸基-tn抗原(stn抗原)，其含有唾液酸α-2,6连结至galnacα-o-丝氨酸/苏氨酸(图1；gao t.等人biomed pharmacother.2020)。
5、与肿瘤相关的糖类(taca)的表达与免疫调节和抗癌免疫反应的抑制有关，且肿瘤细胞中含唾液酸聚糖的表达与患者转移表型和不良预后相关(rodrigues mantuano n.等人j immunother cancer.2020；8(2):e001222,bhatia r.等人cancer metastasisrev.2019；38(1-2):223-236,anandkumar a,devaraj h.scand j immunol.2013；78(1):1-7,baldus se.等人tumour biol.1998；19(6):445-53)。tn和stn抗原通常在某些肿瘤细胞组织学中有高水平表达，包括胃癌(moreira ib.等人cells.2020；9(2):264)、大肠直肠癌(ju t,等人cancer biomark.2014；14(1):63-81)、胰脏癌(thomas d.等人j cell molmed.2019；23(10):6885-6896)和乳癌(cazet a.等人breast cancer res.2010；12(3):204)。
6、已有报导针对tn/stn抗原的治疗性抗体的开发。据报导，伽妥珠单抗(gatipotuzumab)(先前称为pankomab-gex)显示出以高亲和力与癌细胞特异性结合，但没有在临床试验中继续进行研究(danielczyk a.等人cancer immunol immunother.2006；55(11):1337-47)。其安全性已于第i期试验报导(fiedler w.等人eur j cancer.2016；63:55-63)；然而，在晚期卵巢癌(oc)的第iib期试验中，当以单一试剂作为复发性oc的维持性治疗时，伽妥珠单抗(gatipotuzumab)并未显示出有益效果(ledermann j.等人esmoopen.2022feb；7(1):100311.epub2021dec 15)。抗体5e5为小鼠抗-人类muc1-tn/stn抗体，据报导显示出对癌细胞的特异性(al.等人glycobiology.2006；16(2):96-107)。5e5用于产生靶向tnmuc抗原的嵌合抗原受体(car)。此cart-tnmuc1构建体由衍生自单株抗体5e5的小鼠抗人类scfv组成，该抗体识别包含muc1的tn聚糖的表位，并正在临床试验中评估用于治疗难治性实体瘤型恶性肿瘤。
7、因此，仍然需要一种新颖的治疗性介入，其可选择性靶向癌症相关的muc1。
技术实现思路
1、在某些实施方式中，本专利技术提供一种用于治疗人类疾病，特别是用于治疗癌症的新药学试剂。
2、在某些实施方式中，本专利技术涉及结合muc1肽的结合域，其中该muc1肽包含如seqid no:249所示的氨基酸序列papgstappahgvtsapdtrpapg，并且其中muc1肽的位置14的苏氨酸(t)残基包含α-galnac糖基化或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
3、在某些实施方式中，本专利技术涉及特异性结合至与癌症相关的muc-1的结合域，其中该结合域结合至包含muc1的n-端结构域的vtsa基序的表位，且其中该苏氨酸(t)残基为α-galnac糖基化或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
4、在某些实施方式中，本专利技术涉及对与癌症相关的muc1具有结合特异性的结合域，其中该结合域包含本文进一步定义的重链可变区。
5、在某些实施方式中，本专利技术涉及结合部分，其包含两个如本文所述的结合域。
6、在某些实施方式中，本专利技术涉及药物组合物，其包含有效量的如本文所述的结合域或结合部分。
7、在某些实施方式中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合MUC1肽的结合域，所述MUC1肽包含如SEQ ID NO:249所示的氨基酸序列，其中所述MUC1肽的位置14的苏氨酸(T)残基包含α-GalNAc糖基化或Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化。
2.根据权利要求1所述的结合域，其中所述MUC1肽的位置14的苏氨酸(T)残基包含α-GalNAc糖基化。
3.根据权利要求1所述的结合域，其中所述MUC1肽的位置14的苏氨酸(T)残基包含Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结合域，其中额外地，所述MUC1肽的位置15的丝氨酸(S)残基包含α-GalNAc糖基化或Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化。
5.根据权利要求4所述的结合域，其中所述MUC1肽的位置15的丝氨酸(S)残基包含α-GalNAc糖基化。
6.根据权利要求4所述的结合域，其中所述MUC1肽的位置15的丝氨酸(S)残基包含Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的结合域，其
8.根据权利要求1至7中任一项所述的结合域，其中与所述MUC-1肽的结合在糖肽阵列中确定。
9.一种特异性结合与癌症相关的MUC-1的结合域，其中所述结合域结合MUC1上的表位，所述表位包含MUC1的N-端结构域的VTSA基序，其中所述苏氨酸(T)残基是α-GalNAc糖基化的或Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化的。
10.根据权利要求9所述的结合域，其中所述苏氨酸(T)是α-GalNAc糖基化的。
11.根据权利要求9所述的结合域，其中所述苏氨酸(T)是Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化的。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的结合域，其中额外地，所述丝氨酸(S)残基是α-GalNAc糖基化的或Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化的。
13.根据权利要求12所述的结合域，其中该丝氨酸(S)残基是α-GalNAc糖基化的。
14.根据权利要求12所述的结合域，其中所述丝氨酸(S)残基是Neu5Ac-α(2-6)-GalNAc糖基化的。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的结合域，其中与MUC-1上的表位结合在糖肽阵列中确定。
16.一种对与癌症相关的MUC1具有结合特异性的结合域，其中所述结合域包含重链可变区，其包含：
17.根据权利要求16所述的结合域，其中所述结合域包含重链可变区，其具有如SEQ IDNO:1；5；9；13；17；21；25；29；33；37；41；45；49；53；57；62；66；70；74；78；82；86；90；94；98；102；106；110；114；118；122；126；130；134；138；142；146；150；154；158；162；166；170；174；178；182；186；190；194；198；202或206中的任一者所示的氨基酸序列，或与其具有至少80％、或85％、或90％、或95％的序列一致性。
18.根据权利要求16或17所述的结合域，其中所述结合域包含轻链可变区，其包含轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，分别具有如SEQ ID NO:219、SEQ IDNO:220和SEQ ID NO:221所示的氨基酸序列，其中每个LCDR可包含至多三个、两个或一个氨基酸取代。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的结合域，其中所述结合域包含轻链可变区，其具有如SEQ ID NO:218所示的氨基酸序列，或具有与其至少80％、或85％、或90％、或95％的序列一致性。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的结合域，其中所述结合域为Fab。
21.一种结合部分，包含两个根据权利要求1至20中任一项所述的结合域。
22.根据权利要求21所述的结合部分，其中所述结合部分为IgG1或IgG4抗体。
23.根据权利要求21或22所述的结合部分，其中所述结合部分与Fc受体的结合被消除或降低。
24.根据权利要求21或22所述的结合部分，其中所述结合部分与Fc受体的结合被增强。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的结合部分，其中所述结合部分显示出比参考抗...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结合muc1肽的结合域，所述muc1肽包含如seq id no:249所示的氨基酸序列，其中所述muc1肽的位置14的苏氨酸(t)残基包含α-galnac糖基化或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
2.根据权利要求1所述的结合域，其中所述muc1肽的位置14的苏氨酸(t)残基包含α-galnac糖基化。
3.根据权利要求1所述的结合域，其中所述muc1肽的位置14的苏氨酸(t)残基包含neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结合域，其中额外地，所述muc1肽的位置15的丝氨酸(s)残基包含α-galnac糖基化或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
5.根据权利要求4所述的结合域，其中所述muc1肽的位置15的丝氨酸(s)残基包含α-galnac糖基化。
6.根据权利要求4所述的结合域，其中所述muc1肽的位置15的丝氨酸(s)残基包含neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的结合域，其不结合至包含如seq id no:249所示的氨基酸序列但不包含α-galnac糖基化或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化的muc1肽。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的结合域，其中与所述muc-1肽的结合在糖肽阵列中确定。
9.一种特异性结合与癌症相关的muc-1的结合域，其中所述结合域结合muc1上的表位，所述表位包含muc1的n-端结构域的vtsa基序，其中所述苏氨酸(t)残基是α-galnac糖基化的或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化的。
10.根据权利要求9所述的结合域，其中所述苏氨酸(t)是α-galnac糖基化的。
11.根据权利要求9所述的结合域，其中所述苏氨酸(t)是neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化的。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的结合域，其中额外地，所述丝氨酸(s)残基是α-galnac糖基化的或neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化的。
13.根据权利要求12所述的结合域，其中该丝氨酸(s)残基是α-galnac糖基化的。
14.根据权利要求12所述的结合域，其中所述丝氨酸(s)残基是neu5ac-α(2-6)-galnac糖基化的。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的结合域，其中与muc-1上的表位结合在糖肽阵列中确定。
16.一种对与癌症相关的muc1具有结合特异性的结合域，其中所述结合域包含重链可变区，其包含：
17.根据权利要求16所述的结合域，其中所述结合域包含重链可变区，其具有如seq idno:1；5；9；13；17；21；25；29；33；37；41；45；49；53；57；62；66；70；74；78；82；86；90；94；98；102；106；110；114；118；122；126；130；134；138；142；146；150；154；158；162；166；170；174；178；182；186；190；194；198；202或206中的任一者所示的氨基酸序列，或与其具有至少80％、或85％、或90％、或95％的序列一致性。
18.根据权利要求16或17所述的结合域，其中所述结合域包含轻链可变区，其包含轻链cdr1(l...
【专利技术属性】
技术研发人员：林塞·克洛斯特，艾维·维贾贾，帕特里克·梅耶斯，奥拉西奥·G·纳斯特里，周劲，维杰·古普塔，宾杜·瓦尔盖斯，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：
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