【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用了具有黑皮质素受体(mcr)激动活性(激动剂活性)的化合物的用于治疗或预防光照性皮肤病等的药物组合物。
技术介绍
1、由太阳照射的光之中，波长300nm以下的光线被平流层的臭氧层吸收，因此到达地面上的太阳光为300nm以上的紫外线、可见光线、红外线。作为晒到太阳光线时所产生的生理反应，有由于日光性皮肤炎(晒伤)、长期曝露而产生的被称为光老化的皮肤变化(皱纹、松弛、色素斑)等。另一方面，由于健康人不会起反应的程度的光照射而产生皮肤炎等病变的疾病被称为光照性皮肤病。光照性皮肤病可以分为以下4类。即，光变应性皮炎、dna修复异常症、卟啉症、种痘样水疱病。作为光照性皮肤病的治疗方法，最原始的方法是遮光。
2、作为人体受到紫外线照射时的生理反应，有被称为黑色素的褐色的色素沉着于皮肤的现象。这是用于保护细胞免受由紫外线导致的dna损伤的机体防御反应的一种。产生黑色素的细胞被称为黑素细胞，其祖细胞在毛囊中产生而局部存在于毛囊，同时也向皮肤的表皮的基底层移动。黑素细胞在人的毛发颜色、虹膜颜色、肤色的确定上担负着重要的作用。作为由黑素细胞产生黑色素的机理，为下述机理：日光照射成为环境压力，生物体内配体α-黑素细胞刺激激素(α-msh)结合于黑素细胞的细胞表面上的黑皮质素受体1(mc1r)，激活细胞内信号，真黑素的合成增加。
3、作为α-msh的受体的黑皮质素受体(mcr)是七次跨膜型g-蛋白偶联受体(gpcr)，通过其激活而使细胞内的环amp(camp)增加，由此激活下游的信号，发挥生理活性。mcr中存在
4、mc1r是主要由α-msh激活的受体，在黑色素细胞、免疫·炎症细胞、成纤维细胞、角蛋白形成细胞、内皮细胞、神经胶质细胞等中表达。因此，已知若mc1r在生物体内被激活，则引起各种生物体反应，例如，作为一种现象，已知在表达有mc1r的细胞内，camp水平上升，作为其结果，发挥针对皮肤中的黑色素形成、外部刺激的稳态维持、抗炎作用、抑制组织纤维化的作用等各种效果。
5、mc2r对α-msh的应答弱，是主要由acth激活的受体，在肾上腺皮质中大量表达。已知若激活mc2r，则具有产生类固醇的效果。
6、mc3r是主要由γ-msh和acth激活的受体，在中枢神经、巨噬细胞等中表达。已知若激活mc3r，则发挥自主神经功能的调节、抗炎作用等效果。
7、mc4r是主要由α-msh和acth激活的受体，在中枢神经等中表达。因此，已知若激活mc4r，则发挥摄食抑制、勃起功能亢进等效果。
8、mc5r是主要由α-msh激活的受体，在外分泌腺、淋巴细胞等中表达。已知若激活mc5r，则发挥外分泌液的调节、免疫功能调节等效果。如上所述，通过激活这些黑皮质素受体(mcrs)，可期待通过camp的形成而获得免疫调节、抗炎、抑制组织纤维化等效果。
9、如上所述，mcr被分为亚型，按每个亚型而功能不同，进而，即使在各亚型中，信号传导的下游中的作用也是各种各样的，因此，为了抑制副作用并高效地发挥目标药理作用，利用具有特异性并且能诱导符合目的的作用的物质来控制目标受体是重要的。
10、例如，可考虑在上述光照性皮肤病的治疗中使用具有激活mc1r而使黑色素的产生亢进的作用的物质，寻求了出于光照性皮肤病等(其中，不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的治疗的目的而使用的mc1r选择性激动剂。
11、专利文献1～6中公开了阿法诺肽(afamelanotide)，其是虽然并非mc1r选择性的、但能激活包括mc1r的mcr的物质，可以出于光照性皮肤病的治疗、光疗法的副作用的减少等目的而使用。但是，由于阿法诺肽并非mc1r选择性激动剂，因此有出现副作用的担忧，另外，由于其为肽，因此不能经口施予，另外，存在半衰期短而需要由医疗从业者定期实施皮下埋植等问题。
12、另一方面，在专利文献7及8中，公开了1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸等吡咯烷化合物或其医药上可容许的盐、合物或者共晶具有优异的mcr、尤其是mc1r的激活作用。另外，公开了该化合物在与mcr、尤其是mc1r的激活相关的各种疾病或症状的预防或治疗中是有用的，具体列举了类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节病、炎症性肠病、全身性硬皮病、银屑病、纤维症、原卟啉症、系统性红斑狼疮、黑素瘤、皮肤癌、白癜风、脱毛、疼痛、缺血/再灌注损伤、脑的炎症性疾病、肝炎、败血症/败血症性休克、肾炎、移植、hiv疾病的恶化、血管炎、葡萄膜炎、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、微生物银屑病、乳糜泻、肾病综合征、或黑素瘤浸润等。但是，并没有公开基于以使色素沉着亢进为中心的机理而对光照性皮肤病(不包括原卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等的治疗、预防有效的情况。
13、现有技术文献
14、专利文献
15、专利文献1：wo2014/160015
16、专利文献2：wo2018/142318
17、专利文献3：wo2008/025094
18、专利文献4：wo2009/103816
19、专利文献5：wo2015/067503
20、专利文献6：wo2008/025094
21、专利文献7：wo2015/182723
22、专利文献8：wo2020/138481
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、光照性皮肤病的根本性的治疗方法少，为了避免症状的出现、或者缓解症状，防止皮肤曝露在日光下的方法已成为主流。特别是已知罹患了由可见光诱发的光照性皮肤病的患者还存在忌避白天的外出的倾向，显著损害患者的生活质量(qol)。
3、如上所述，虽然已开发了mcr的配体即α-黑素细胞刺激激素(α-msh)的类似物作为光照性皮肤病等的治疗剂(专利文献1～6)，但其并非mc1r的选择性激动剂，担心会出现副作用。另外，由于其为肽而不能经口施予，需要由医疗从业者定期实施皮下埋植，故而认为在便利性方面存在课题。
4、因此，正在寻求能更安全且对患者无负担地有效进行治疗的、用于治疗或预防光照性皮肤病等的药物组合物。
5、用于解决课题的手段
6、本申请的专利技术人为解决上述课题而进行了深入研究。结果发现，下述通式[i]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶在体内高效地促进黑色素产生并促进皮肤的色素沉着。由此还发现其对于光照性皮肤病(不包括原卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等的预防、治疗而言是有效的，进而还发现了在人类中对色素沉着特别有效的施予量。基于这些见解，完成了本专利技术。
7、本专利技术提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗或预防可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的药物，所述药物将通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分，
2.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[I]中，
3.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[I]表示的化合物为1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为光照性皮肤病(不包括原卟啉症)。
5.如权利要求4所述的药物，其中，光照性皮肤病为光变应性皮炎、种痘样水疱病、DNA修复异常症、或卟啉症(不包括原卟啉症)。
6.如权利要求5所述的药物，其中，光变应性皮炎为日光性荨麻疹、多形性日光疹、慢性光化性皮炎、光变应性接触性皮炎、光变应性光敏性药疹，
7.如权利要求5所述的药物，其中，卟啉症为先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、
8.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))。
9.如权利要求8所述的药物，其中，低色素性疾病选自包括眼皮肤白化病、斑驳病、脱色素性母斑、色素减退症(伊藤白斑)、苯丙酮尿症、结节性硬化症、遗传性对称性色素异常症、瓦登伯革综合征、赫曼斯基-普德拉克综合征、契东综合征、Griscelli综合征、Tietze综合征的先天性低色素性疾病、及包括萨顿斑痣、伏格特-小柳-原田病、老年性白斑、海水浴后白斑、梅毒性白斑的后天性低色素性疾病。
10.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为光疗法的副作用。
11.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为白发。
...【技术特征摘要】
1.用于治疗或预防可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的药物，所述药物将通式[i]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分，
2.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[i]中，
3.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[i]表示的化合物为1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为光照性皮肤病(不包括原卟啉症)。
5.如权利要求4所述的药物，其中，光照性皮肤病为光变应性皮炎、种痘样水疱病、dna修复异常症、或卟啉症(不包括原卟啉症)。
6.如权利要求5所述的药物，其中，光变应性皮炎为日光性荨麻疹、多形性日光疹、慢性光化性皮炎、光变...
【专利技术属性】
技术研发人员：铃木毅，近藤真弘，河野佑子，松本淳宏，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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