【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，具体为一种克立硼罗硼酸杂质及其制备方法。
技术介绍
1、克立硼罗，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)]氧基苯甲腈，结构式为：是一种磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗甲廯或皮肤真菌感染。湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，会引起瘙痒剧烈、皮肤发炎、有渗出倾向、反复发作等显著特征，对患者的身心健康造成了很大影响。而克立硼罗作为小分子非激素药物，可以治疗轻度至中度特异性皮炎，具有副作用小、使用方法简单、疗效好等优点，具有较好的临床应用价值。根据专利文献报道，克立硼罗目前的主要合成路线如下：
2、
3、但是，申请人在试验克立硼罗的制备过程中发现，由4-{3-[(氧杂环戊烷-2-基氧基)甲基]-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基}苯甲腈(化合物4)制备克立硼罗(化合物5)的过程中，很容易产生脱片哪醇的副产物硼酸杂质，该化合物硼酸杂质的结构特殊，分子内具有硼酸结构，根据szekely等人的研究表明硼酸类结构化合物可能会与dna发生反应，这类化合物具有具有潜在的基因毒性，相关研究在文献genotoxic impuritiesinpharmaceutical manufacturing:source,regulation,and mitigation[j].chem rev,2015,115(16):8182-8229.中进行了详细报道。
4、因该硼酸杂质对人体潜在的健康危害，在合成克立硼罗时对该杂质进行充分的研究很有必要，
5、申请内容
6、本申请的目的在于提供一种克立硼罗硼酸杂质及其制备方法,发现了一种克立硼罗硼酸杂质，并研究该杂质的制备方法，不仅工艺步骤短、反应条件温和、操作简单而且工艺收率高，产品纯度高。
7、为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：一种克立硼罗硼酸杂质，结构式如下：
8、
9、本申请还提供一种克立硼罗硼酸杂质的制备方法，包括：
10、步骤一：以化合物4，4-{3-[(氧杂环戊烷-2-基氧基)甲基]-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基}苯甲腈为原料，在氟盐水溶液反应得到化合物6；
11、步骤二：将化合物6在碱的作用下游离得到硼酸杂质。
12、合成路线如下：
13、
14、目前通常采用克立硼罗的母液进行富集后色谱纯化的方式得到克立硼罗硼酸杂质。而母液中该杂质的含量很低，其他各种杂质成分非常复杂，需要收集多个批次的母液进行富集，再经过多次柱层析分离，最后使用色谱纯化的方式才能获得的硼酸杂质。由于受限于母液中该杂质的含量大小，纯化步骤的复杂程度，得到的硼酸杂质只有毫克级产量，并且纯度低。该制备方法具有成本高、周期长、难度大等各种问题，很难满足克立硼罗的生产控制和质量研究需求。
15、本克立硼罗硼酸杂质的制备方法工艺简单、产量较高，对于克立硼罗的生产控制和质量研究意义重大。
16、优选的，步骤一：以化合物4，4-{3-[(氧杂环戊烷-2-基氧基)甲基]-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基}苯甲腈为原料，加入溶剂后氮气置换，然后滴加氟盐水溶液，室温下搅拌反应一定时间后，过滤得到化合物6；
17、步骤二：将化合物6加入有机溶剂水溶液中，加氢氧化锂游离，反应完全后加入铵盐淬灭再加入溶剂萃取，分液，浓缩有机相，得到硼酸杂质。
18、优选的，步骤一采用的溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇的至少一种。
19、优选的，步骤一采用的溶剂采用甲醇。
20、优选的，步骤一采用的氟盐包括氟氢化钾、氟氢化钠、氟化钾或氟化钠的至少一种。
21、优选的，步骤一采用的氟盐采用氟氢化钾。
22、优选的，步骤二采用的碱包括氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的至少一种。
23、优选的，步骤二采用的碱采用氢氧化锂。
24、优选的，步骤二采用的有机溶剂水溶液中有机溶剂包括乙腈、丙酮或四氢呋喃。
25、优选的，步骤二采用的有机溶剂水溶液中有机溶剂为乙腈。
26、优选的，步骤二采用的铵盐包括氯化铵、硫酸铵或碳酸铵的至少一种。
27、优选的，步骤二采用的铵盐为氯化铵。
28、优选的，步骤二采用的萃取溶剂包括乙酸乙酯、醋酸丁酯或醋酸异丙酯的至少一种。
29、优选的，步骤二采用的萃取溶剂为乙酸乙酯。
30、与现有技术相比，本申请的有益效果是：
31、1、本克立硼罗硼酸杂质的制备方法工艺步骤短、反应条件温和、操作简单；
32、2、本克立硼罗硼酸杂质的制备方法工艺收率高，能够获得克级产品，满足日常研究需要；
33、3、本克立硼罗硼酸杂质的制备方法产品纯度高，该方法制备的硼酸杂质在经过结构确认后可直接作为对照品或标准品，直接应用于克立硼罗的生产控制和质量研究。
技术实现思路
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种克立硼罗硼酸杂质，其特征在于，结构式如下：
2.一种克立硼罗硼酸杂质的制备方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤一采用的溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇的至少一种。
5.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤一采用的氟盐包括氟氢化钾、氟氢化钠、氟化钾或氟化钠的至少一种。
6.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤二采用的碱包括氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的至少一种。
7.根据权利要求3所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤二采用的有机溶剂水溶液中有机溶剂包括乙腈、丙酮或四氢呋喃。
8.根据权利要求3所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤二采用的铵盐包括氯化铵、硫酸铵或碳酸铵的至少一种。
9.根据权利要求3所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗硼酸杂质，其特征在于，结构式如下：
2.一种克立硼罗硼酸杂质的制备方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤一采用的溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇的至少一种。
5.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及其制备方法，其特征在于，步骤一采用的氟盐包括氟氢化钾、氟氢化钠、氟化钾或氟化钠的至少一种。
6.根据权利要求2所述的克立硼罗硼酸杂质及...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐华萍，孙国庆，李岩，余奎，钱刚，张文灵，王鹏，刘国杰，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。