【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体地，涉及山柰酚-3-o-芸香糖苷在促进关节软骨再生和修复中的应用。
技术介绍
1、关节软骨损伤是发病率和患病率非常高的骨科疾病之一，尤其是在中老年群体中。关节软骨损伤造成关节软骨的退行性病变，如骨关节炎(osteoarthritis，oa)，可导致残疾、关节运动期间的疼痛以及骨关节的变形。骨关节炎的患病率占全球人口总数的10％-12％，是较为常见的疾病，世界卫生组织(who)统计数据显示，年龄>65岁的老年人，骨关节炎患病率已经上升至49.7％，目前已知的是骨关节炎与衰老、创伤、遗传易感性、肥胖和炎症有关，但是其具体的病因尚未完全明确，这导致临床上对骨关节炎的治疗仍然存在很多障碍。
2、骨关节炎(osteoarthritis，oa)是一种常见的慢性退行性关节疾病，表现为关节疼痛、僵硬，软骨损伤是导致骨关节炎的主要成因。本病在中年以后多发，女性多于男性，40岁人群的患病率为10％-17％，60岁以上为50％，而在75岁以上人群则高达80％。该病致残率可高达53％。由于极高的患病率和致残率，及疾病所致的工作能力和生活能力的丧失，骨关节炎已成为了危害人类健康、影响社会发展的主要疾病之一。而随着人口的日益老龄化，骨关节炎将成为影响人们生活质量的重要问题，骨关节炎药物市场需求将不断扩大。
3、目前，临床上对于骨关节炎的治疗药物分为特异性治疗药物与非特异性治疗药物。非特异性治疗药物以镇痛和控制症状为主，但对软骨没有保护作用，如非甾体抗炎药等。特异性治疗药物可保护关节软骨，延缓骨关节炎
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供山柰酚-3-o-芸香糖苷在促进关节软骨再生和修复中的应用，为骨关节炎这一疾病的治疗提供了一种新型低毒高效的骨关节炎治疗药物，以克服目前本领域存在的上述技术问题。
2、本专利技术的上述专利技术目的通过以下技术方案得以实现：
3、本专利技术的第一方面提供了山柰酚-3-o-芸香糖苷在制备用于促进关节软骨再生和/或修复的药物中的应用。
4、进一步，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷通过激活nrg1/erbb3抑制akt/mtor磷酸化，进而抑制关节软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。
5、进一步，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷促进关节软骨细胞的增殖、抑制软骨破坏。
6、进一步，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷降低mmp13、mmp9、adamts4、adamts5、il-6和/或tnfα的表达，升高col2的表达，进而抑制关节软骨细胞外基质降解和炎症反应。
7、进一步，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷抑制il-1β引起的软骨细胞中nrg1、grb2的表达，促进il-1β引起的软骨细胞中erbb3、erbb4的表达。
8、进一步，所述药物包含治疗和/或预防有效量的山柰酚-3-o-芸香糖苷；
9、优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
10、进一步，所述mmp13、mmp9、adamts4、adamts5是指基质分解代谢相关基因，所述il-6、tnfα是指炎症相关基因，所述col2是指基质合成相关基因。
11、在一些实施方案中，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷的使用剂量为：0.001mg/kg-500mg/kg，在另一些实施方案中，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷的使用剂量为：5mg/kg-75mg/kg，在另一些实施方案中，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷的使用剂量为：5mg/kg、25mg/kg或75mg/kg。需要说明的是，任何能够对有需要的受试者(例如：骨关节炎患者)产生相应有益效果(例如：能够促进关节软骨再生和/或修复)的使用剂量均在本专利技术的保护范围内。
12、在本专利技术中，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷，同kaempferol-3-o-rutinoside，缩写为kae，分子式为c27h30o15，分子量为594.52，cas号为17650-84-9，结构式如式(ⅰ)所示。山柰酚-3-o-芸香糖苷是一种从传统中药carthamus tinctorius中提取的黄酮类葡萄糖苷，是一种天然小分子化合物，抑制抗脂肪酶活性，ic50值为2.9μm，具有降血脂、抗糖化和神经保护作用。在神经元中，山柰酚-3-o-芸香糖苷可显著减弱缺氧后复氧诱导的细胞死亡并减少ldh释放，在永久局灶性脑缺血大鼠模型中，给药山柰酚-3-o-芸香糖苷可显著减少脑梗塞体积和神经功能缺损。目前，尚未见将山柰酚-3-o-芸香糖苷应用于骨关节炎的治疗和/或预防中、促进关节软骨再生和/或修复中的相关研究或报道，本专利技术为首次报道。
13、
14、在本专利技术中，申请人通过动物实验和细胞实验验证首次发现天然小分子化合物山柰酚-3-o-芸香糖苷具有治疗或改善骨关节炎中的作用，山柰酚-3-o-芸香糖苷能够显著促进人关节软骨细胞的增殖，显著下调基质分解代谢相关基因mmp13、mmp9、adamts4、adamts5和炎症相关基因il-6、tnfα的表达，上调基质合成相关基因col2的表达，通过激活nrg1/erbb3抑制akt/mtor磷酸化，进而抑制关节软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。
15、在本专利技术中，所述药学上可接受的载体和/或辅料包括但不限于：稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或其生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种药物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，如此配制的药物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式将药物进行给药。
16、在一些实施方案中，所述稀释剂包括但不限于：乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等。
17、在一些实施方案中，所述粘合剂包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素等。
18、在一些实施方案中，所述表面活性剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等。
19、在一些实施方案中，所述致湿剂包括但不限于：甘油、淀粉等。
20、在一些实施方案中，所述吸附载体包括但不限于：淀粉、乳糖、斑脱土、皂粘土等。
21、在一些实施方案中，所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸锌、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯等。
22、在一些实施方案中，所述填充剂包括但不限于：甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉等。
23、在一些实施方案中，所述崩解剂包括但不限于：交联乙烯吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.山柰酚-3-O-芸香糖苷在制备用于促进关节软骨再生和/或修复的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-O-芸香糖苷通过激活NRG1/ERBB3抑制AKT/mTOR磷酸化，进而抑制关节软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-O-芸香糖苷促进关节软骨细胞的增殖、抑制软骨破坏。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-O-芸香糖苷降低MMP13、MMP9、ADAMTS4、ADAMTS5、IL-6和/或TNFα的表达，升高COL2的表达，进而抑制关节软骨细胞外基质降解和炎症反应。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-O-芸香糖苷抑制IL-1β引起的软骨细胞中NRG1、GRB2的表达，促进IL-1β引起的软骨细胞中ERBB3、ERBB4的表达。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含治疗和/或预防有效量的山柰酚-3-O-芸香糖苷；
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物
8.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求7所述的药物组合物；
9.如下任一方面的应用，其特征在于，所述应用包括：
10.山柰酚-3-O-芸香糖苷作为活性成分在制备用于如下任一方面或多种方面的试剂中的应用：
...【技术特征摘要】
1.山柰酚-3-o-芸香糖苷在制备用于促进关节软骨再生和/或修复的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷通过激活nrg1/erbb3抑制akt/mtor磷酸化，进而抑制关节软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷促进关节软骨细胞的增殖、抑制软骨破坏。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述山柰酚-3-o-芸香糖苷降低mmp13、mmp9、adamts4、adamts5、il-6和/或tnfα的表达，升高col2的表达，进而抑制关节软骨细胞外基质降解和炎症反应。
5.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：绳月阳，吴成爱，王心雨，李闪，张砚卓，王莹，王倩倩，王超，陶剑锋，崔鹏雷，舒雄，姜旭，
申请(专利权)人：北京市创伤骨科研究所，
类型：发明
国别省市：
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