【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结合粘蛋白16(muc16)和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激的组合以及它们的使用方法。相关申请的交叉引用本申请是申请号为202080045426.2、申请日为2020年6月19日、专利技术名称为“结合muc16和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激组合的用途”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为pct/us2020/038669的国家阶段申请，该国际申请要求于2019年6月21日提交的美国临时申请号62/864,960的优先权，所述美国临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。对序列表的提及序列表的正式副本以ascii格式的序列表与说明书同时通过efs-web以电子方式提交，文件名为10604wo01_seq_list_st25，创建日期为2020年6月19日，大小为约16,384字节。这个ascii格式化文件中所含的序列表是说明书的一部分并且以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
1、粘蛋白16(muc16)，也称为癌抗原125、癌症抗原125、碳水化合物抗原125或ca-125，是一种在卵巢癌中高度表达的单跨膜结构域高度糖基化的整合膜糖蛋白。muc16由三个主要结构域组成：胞外n-末端结构域、散布有海胆精子的大串联重复结构域、肠激酶和集聚蛋白(sea)结构域以及包含跨膜区和短胞质尾区的区段的羧基末端结构域。蛋白水解切割导致muc16的大量胞外部分脱落到血流中。muc16在癌症(包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肿块形成型肝内胆管癌、子宫颈腺癌和胃道腺癌)以及疾病
2、cd3是与t细胞受体复合物(tcr)相关的在t细胞上表达的同源二聚体或异源二聚体抗原，是t细胞活化所必需的。功能性cd3由四种不同的链中的两种的二聚体缔合形成：ε、ζ、δ和γ。cd3二聚体排列方式包括γ/ε、δ/ε和ζ/ζ。已经显示出针对cd3的抗体使cd3聚集在t细胞上，从而以类似于负载有肽的mhc分子接合tcr的方式引起t细胞活化。因此，已经提出抗cd3抗体用于涉及t细胞活化的治疗目的。此外，已经提出能够结合cd3和靶抗原的双特异性抗体用于涉及使t细胞免疫应答靶向表达靶抗原的组织和细胞的治疗用途。
3、在t细胞活化中，经由tnf受体超家族的共刺激是生存、获得效应子功能和记忆分化的关键。4-1bb(tnfrsf9)，也称为cd137，是tnf受体超家族的成员。受体表达由tcr介导的初免后的淋巴细胞活化诱导，但是其水平可以通过cd28共刺激来增加。向cd8+t细胞上的配体或激动性单克隆抗体(mab)的暴露对4-1bb产生共刺激，这有助于t细胞的克隆扩增、存活和发育、外周单核细胞的诱导增殖、nf-κb的活化、tcr/cd3触发的活化诱导的t细胞凋亡增强、以及记忆生成。
技术实现思路
1、本文提供了用于治疗受试者的癌症的方法。在一些方面，所述方法包括将包含抗muc16抗体或抗muc16/抗cd3双特异性抗原结合分子和药学上可接受的载剂或稀释剂的药物组合物施用于所述受试者，以及将抗4-1bb激动剂另外施用于所述受试者。在一些方面，所述方法包括将包含抗muc16抗体或抗muc16/抗cd3双特异性抗原结合分子、抗4-1bb激动剂和药学上可接受的载剂或稀释剂的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述癌症选自由以下各项组成的组：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、输卵管癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、肿块形成型肝内胆管癌、子宫颈腺癌和胃道腺癌。在一些情况下，所述癌症是卵巢癌。在一些情况下，所述癌症是乳腺癌。
2、本文还提供了治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法。在一些方面，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗muc16抗体或其抗原结合片段或者抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1bb激动剂。
3、本文还提供了靶向/杀死表达muc16的肿瘤细胞的治疗方法。在一些方面，所述治疗方法包括将治疗有效量的抗muc16抗体或抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子和治疗有效量的抗4-1bb激动剂施用于有需要的受试者。在一些方面，所述抗muc16抗体或所述抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子和所述抗4-1bb激动剂单独配制。在一些方面，所述抗muc16抗体或所述抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子和所述抗4-1bb激动剂配制在相同的药物组合物中。
4、本文还提供了抗muc16抗体或抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子与抗4-1bb激动剂一起在制造用于治疗涉及表达muc16的细胞或由表达muc16的细胞引起的疾病或障碍的药物中的用途。
5、相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用抗muc16抗体或抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子的受试者的肿瘤体积，在存在抗4-1bb激动剂的情况下，抗muc16抗体或其抗原结合片段或抗muc16/抗cd3双特异性抗原结合分子的施用可以减少肿瘤体积。
6、相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用抗muc16抗体或抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子的受试者的无肿瘤存活时间，在存在抗4-1bb激动剂的情况下，抗muc16抗体或其抗原结合片段或抗muc16/抗cd3双特异性抗原结合分子的施用可以增加无肿瘤存活时间。在一些方面，无肿瘤存活时间的增加在所述受试者无体重减轻的情况下出现。
7、在随后暴露于肿瘤细胞时，在存在抗4-1bb激动剂的情况下用抗muc16抗体或抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子治疗的受试者中，在存在抗4-1bb激动剂的情况下，抗muc16抗体或其抗原结合片段或抗muc16/抗cd3双特异性抗原结合分子的施用可以引发记忆应答。
8、抗4-1bb激动剂可以是4-1bb的小分子或生物激动剂，并且在一些方面是抗体。示例性抗4-1bb激动剂包括可商购获得的抗体(例如抗小鼠4-1bb激动剂)和治疗性抗体(诸如乌瑞鲁单抗和乌托鲁单抗)。
9、根据本文提供的方法使用结合人muc16和人cd3的抗muc16抗体或其抗原结合片段和双特异性抗体及其抗原结合片段。所述双特异性抗体尤其可用于靶向表达cd3的t细胞，以及用于刺激t细胞活化，例如在其中t细胞介导的表达muc16的细胞的杀死是有利的或所期望的情况下。例本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗CD3/抗MUC16双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1BB激动剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、卵巢癌、角膜癌、胰腺癌、子宫内膜癌、输卵管癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、肿块形成型肝内胆管癌、子宫癌、宫颈癌、胃癌或结直肠癌。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体和所述抗4-1BB激动剂分开施用。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体和所述抗4-1BB激动剂共施用。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体在所述抗4-1BB激动剂之前、与其同时或在其之后施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体在所述抗4-1BB激动剂
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体与所述抗4-1BB激动剂在同一天施用。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗体与所述抗4-1BB激动剂组合施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗4-1BB激动剂选自小分子或抗体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗4-1BB激动剂是选自由以下各项组成的组的抗体：乌瑞鲁单抗和乌托鲁单抗。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域，并且所述第一抗原结合结构域特异性结合人CD3并且包含SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR-1)氨基酸序列。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第二抗原结合结构域，并且所述第二抗原结合结构域特异性结合人MUC16并且包含SEQ ID NO:1的HCVR-2氨基酸序列。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3并且包含SEQ ID NO:2的HCVR-1氨基酸序列的第一抗原结合结构域，以及特异性结合MUC16并且包含SEQ ID NO:1的HCVR-2氨基酸序列的第二抗原结合结构域。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含SEQID NO:3的共同轻链可变区(LCVR)氨基酸序列。
17.如权利要求1所述的方法，其中肿瘤体积相对于在不存在抗4-1BB激动剂的情况下已施用所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗原结合分子的受试者的肿瘤体积有所减小。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的无肿瘤存活时间相对于在不存在抗4-1BB激动剂的情况下已施用所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗原结合分子的受试者的无肿瘤存活时间有所增加。
19.如权利要求18所述的方法，其中无肿瘤存活时间的所述增加在所述受试者无体重减轻的情况下出现。
20.如权利要求1所述的方法，其中在存在抗4-1BB激动剂的情况下，随后暴露于肿瘤细胞在用所述抗CD3/抗MUC16双特异性抗原结合分子治疗的所述受试者中引发记忆应答。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中部分(a)的所述双特异性抗原结合分子包含SEQ ID NO:3的共同LCVR氨基酸。
23.一种放射性标记的抗体缀合物，所述缀合物包含结合MUC16和CD3的双特异性抗原结合分子、螯合部分和正电子发射体。
24.如权利要求23所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子共价键合至具有式(A)的螯合部分L：
25.如权利要求23或24所述的缀合物，其中所述螯合部分包含去铁敏。
26.如权利要求23至25中任一项所述的缀合物，其中所述正电子发射体是89Zr。
27.如权利要求23至26中任一项所述的缀合物，其中-L-M是
28.如权利要求23至27中任一项所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子共价键合至一个、两个或三个式(A)的部分。
29.如权利要求23至28中任一项所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3并且包含SEQ ID NO:2的HCVR-1氨基酸序列...
【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗cd3/抗muc16双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1bb激动剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、卵巢癌、角膜癌、胰腺癌、子宫内膜癌、输卵管癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、肿块形成型肝内胆管癌、子宫癌、宫颈癌、胃癌或结直肠癌。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体和所述抗4-1bb激动剂分开施用。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体和所述抗4-1bb激动剂共施用。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体在所述抗4-1bb激动剂之前、与其同时或在其之后施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体在所述抗4-1bb激动剂之前施用。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体与所述抗4-1bb激动剂在同一天施用。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗cd3/抗muc16双特异性抗体与所述抗4-1bb激动剂组合施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗4-1bb激动剂选自小分子或抗体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗4-1bb激动剂是选自由以下各项组成的组的抗体：乌瑞鲁单抗和乌托鲁单抗。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域，并且所述第一抗原结合结构域特异性结合人cd3并且包含seq id no:2的重链可变区(hcvr-1)氨基酸序列。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第二抗原结合结构域，并且所述第二抗原结合结构域特异性结合人muc16并且包含seq id no:1的hcvr-2氨基酸序列。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合cd3并且包含seq id no:2的hcvr-1氨基酸序列的第一抗原结合结构域，以及特异性结合muc16并且包含seq id no:1的hcvr-2氨基酸序列的第...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰西卡·R·克什纳，阿利森·克劳福德，丹妮卡·邱，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：
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