【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及氘代稠合杂环化合物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用。
技术介绍
1、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase，btk)属于tec酪氨酸激酶家族(vetrie et al.,nature,361:226-233,1993；bradshaw cell signal.,22:1175-84,2010)。btk主要在大多数造血细胞如b细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(smith et al.,j.immunol.,152:557-565,1994)，并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。btk在b细胞受体(b-cell receptor，bcr)和fcr信号通路中起着重要的作用，这些信号通路参与b细胞发育、分化(khan，immunol.res.,23:147,2001)。btk被上游src家族激酶活化，一旦被活化，btk会反过来使plcγ磷酸化，进而影响b细胞的功能和存活(humphries et al.,j.biol.chem.,279:37651,2004)。因此这些信号通路必须被精确地调节。bcr介导信号的异常可能会导致b细胞活化的失调，进而导致许多自身免疫性疾病和炎症疾病。
2、研究表明，b细胞在类风湿关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、干燥综合征(ss)、多发性鳞片病(ms)等炎症和自身免疫性疾病中起着至关重要的作用(molecules 2021,26,4907；clin.exp.rheumatol.2019,37,167-174；j.clin.inve
3、泽布替尼胶囊的推荐剂量为每次160mg，口服，每日两次。泽布替尼每日给药两次，提示其半衰期相对较短，药代动力学特性有较大的优化空间。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供氘代稠合杂环化合物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用，本专利技术提供的氘代稠合杂环化合物优化了泽布替尼的药代动力学特性，预期具有更好的治疗顺应性和效果。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种具有式i所示结构的氘代稠合杂环化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
4、
5、式i中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x16、x18、x19、x20、x21、x22、x23和x24独立的选自氢或氘，且x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x16、x18、x19、x20和x21至少有一个为氘。
6、优选地，所述x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x18、x19、x20、x21、x22、x23和x24满足以下情况中的一种或多种：
7、情况一：所述x4和x5相同；
8、情况二：所述x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14和x15相同；
9、情况三：所述x18、x19和x20相同；
10、情况四：所述x22、x23和x24相同。
11、优选地，所述氘代稠合杂环化合物为以下化合物中的任意一种：
12、
13、
14、本专利技术提供了上述技术方案所述氘代稠合杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
15、(1)将化合物x601、化合物x602、第一碱试剂、第一催化剂与第一溶剂混合，进行第一成醚反应，得到化合物x603；
16、将所述化合物x603、第二碱试剂与第二溶剂混合，进行酯水解反应，得到化合物x604；
17、将所述化合物x604与酰氯化试剂混合，进行成酰氯反应，得到酰氯中间体化合物；将所述酰氯中间体化合物、丙二腈、还原剂与第三溶剂混合，进行亲核反应，得到化合物x606；
18、将所述化合物x606、甲基化试剂、第三碱试剂与第四溶剂混合，进行甲基化反应，得到化合物x608；
19、将所述化合物x608、水合肼与第五溶剂混合，进行第一成环反应，得到化合物x610；
20、(2)将化合物x611与化合物x612混合，进行成共轭双键反应，得到化合物x613；
21、(3)将所述化合物x610、化合物x613与第六溶剂混合，进行第二成环反应，得到化合物x614；
22、将所述化合物x614、酸试剂、第二催化剂与第七溶剂混合，在氢气或氘气氛围中进行还原反应，得到化合物x615；
23、将所述化合物x615、盐酸与第八溶剂混合，进行脱保护反应，得到外消旋体化合物x616；
24、将所述外消旋体化合物x616、手性拆分试剂与第九溶剂混合，进行手性拆分，得到化合物x617；
25、将所述化合物x617、第四碱试剂、过氧化氢水溶液、二甲基亚砜与第十溶剂混合，进行氰水解反应，得到化合物x618；
26、将所述化合物x618、化合物x619、第五碱试剂与第十一溶剂混合，进行成酰胺反应，得到具有式i所示结构的氘代稠合杂环化合物；
27、所述化合物x601、化合物x602、化合物x603、化合物x604、化合物x606、化合物x608、化合物x610、化合物x611、化合物x612、化合物x613、化合物x614、化合物x615、外消旋体化合物x616、化合物x617、化合物x618与化合物x619的结构式依次如下所示：
28、
29、所述x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x16、x18、x19、x20、x21、x22、x23和x24如式i所定义；所述x17为氢或氘，所述z为氢或氘，所述y为卤素；
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【技术保护点】
1.一种具有式I所示结构的氘代稠合杂环化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
2.根据权利要求1所述的氘代稠合杂环化合物，其特征在于，所述X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18、X19、X20、X21、X22、X23和X24满足以下情况中的一种或多种：
3.根据权利要求1所述的氘代稠合杂环化合物，其特征在于，所述氘代稠合杂环化合物为以下化合物中的任意一种：
4.权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种。
6.一种结合物，包括第一活性成分和第二活性成分；所述第一活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种；所述第二活性成分为对过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症具有治
7.权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、权利要求5所述药物组合物或权利要求6所述结合物在制备BTK抑制剂中的应用。
8.权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、权利要求5所述药物组合物或权利要求6所述结合物在制备治疗与不期望的BTK活性相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
9.权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、权利要求5所述药物组合物或权利要求6所述结合物在制备治疗纤维化疾病或免疫炎症疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括进展性间质性肺疾病、心力衰竭疾病或瘢痕增生疾病；所述免疫炎症疾病包括类风湿性关节炎或类风湿性关节炎相关间质性肺疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式i所示结构的氘代稠合杂环化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
2.根据权利要求1所述的氘代稠合杂环化合物，其特征在于，所述x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x18、x19、x20、x21、x22、x23和x24满足以下情况中的一种或多种：
3.根据权利要求1所述的氘代稠合杂环化合物，其特征在于，所述氘代稠合杂环化合物为以下化合物中的任意一种：
4.权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种。
6.一种结合物，包括第一活性成分和第二活性成分；所述第一活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代稠合杂环化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种；所述第二活性成...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，汪清民，周红刚，李伟，谷金颖，李志强，高晶晶，崔运遥，王青，
申请(专利权)人：天津济坤医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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