【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了抗体-药物偶联物及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善增殖性疾病的一种或多种症状的方法。另外，本文提供了用于与抗体缀合的化合物。关于序列表本说明书与名称为216a018pv02_seqlist_st26.xml的序列表一起提交，序列表的大小为98，392字节，创建于2023年2月7日；其内容通过引用全部并入本文。
技术介绍
1、抗体-药物偶联物(adc)是通过化学连接子与细胞毒性药物(也称为有效载荷或弹头)连接的单克隆抗体。polakis,《药理学综述(pharmacol.rev.)》2016,68,3-19；beck等人，《自然综述药物发现(nat.rev.drug.discov.)》2017,16,315-37；birrer等人，《国家癌症研究所杂志(j.natl.cancer inst.)》2019,111,538-49；chau等人，《柳叶刀(lancet)》2019,394,793-804。因此，adc是一种靶向生物制药药物，其通过其单克隆抗体对癌细胞表面抗原的特异性，将其细胞毒性有效载荷直接递送并释放到靶向癌细胞，导致其与细胞毒性药物本身相比具有更大的效价强度和更宽的治疗窗口。polakis，《药理学综述(pharmacol.rev.)》2016,68,3-19；chau等人，《柳叶刀(lancet)》2019,394,793-804。从机制上讲，adc通过选择性地与靶向癌细胞结合来发挥其生物学功能，随后通过网格蛋白介导的内吞作用将细胞表面形成的adc-抗原复合物内化，并在靶向癌细胞内释
2、尽管在癌症治疗方面取得了进展，但癌症仍然是世界范围内的主要公共健康问题。据估计，到2022年，仅美国就将有1，918，030例新诊断的癌症病例和609，360例癌症死亡病例。《2022年癌症事实与数据(cancer facts&figures 2022.)》。癌症是全球第二大死亡原因。因此，需要更有效的治疗手段来治疗癌症。
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本专利技术提供了一种式(i)化合物：
2、
3、或其非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物、或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
4、a各自独立地选自o，s，s(o)，s(o2)，或n(r4)；
5、l各自独立为连接子；
6、r1、r2、和r3各自独立地选自(i)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(o)sr1a、–c(nr1a)nr1br1c、–c(s)r1a、–c(s)or1a、–c(s)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(o)sr1a、–oc(nr1a)nr1br1c、–oc(s)r1a、–oc(s)or1a、–oc(s)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(o)sr1d、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1ac(s)r1d、–nr1ac(s)or1d、–nr1ac(s)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c、或–s(o)2nr1br1c；r4各自独立地选自(i)氢；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(o)sr1a、–c(nr1a)nr1br1c、–c(s)r1a、–c(s)or1a、–c(s)nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c、或–s(o)2nr1br1c；
7、r1a、r1b、r1c和r1d各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
8、ra是抗体或其抗原结合片段；
9、m是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；和
10、p和q各自独立为0、1或2的整数；条件是p和q的加和大于0；
11、其中，各个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个(在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个)取代基q所取代，其中，q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、亚氨基、硝基和氧代；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个)取代基qa所取代；和(c)–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(o)sra、–c(nra)nrbrc、–c(s)ra、–c(s)ora、–c(s)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(o)sra、–oc(nra)nrbrc、–oc(s)ra、–oc(s)ora、–oc(s)nrbrc、–op(o)(ora)ord、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(o)srd、–nrac(nrd)nrbrc、–nrac(s)rd、–nrac(s)ord、–nrac(s)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中，ra、rb、rc和rd各自独立地选自(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个)取代基qa所取代；或(iii)rb和rc与它们本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(XVII)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2各自独立为(i)氢或氘；(ii)杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)–NR1bR1c或–NR1aC(O)R1d。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，各个R2独立地为氢、氨基、甲基氨基、乙酰氨基或羟基乙酰氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R2为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R3独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基或C2-6烯基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R3独立地为甲基、氟甲基、甲氧基甲基或乙烯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R3为甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个X独立地是C1-40杂亚烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立且任选地被二价基团替代；并且二价基团各自独立为C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；并且其中杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基各自任选
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个X独立地是C1-40杂亚烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立且任选地被C6-14芳基C1-4烷基替代；并且其中杂亚烷基和芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述X为-R-CO-NH-[(CH2)o-CO-NH-]q；其中，R为键或-O-C1-4亚烷基，o各自独立为1～4的整数，p为1～10的整数，所述一个或多个-CH2-各自独立且任选地被C6-14芳基C1-4烷基取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X各自独立为：
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个Y是化学键。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R6a是氢。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R6c是氢。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R1独立地为氢或卤素。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R1为氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R1独立地为卤素。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R1为氟。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R6b是氢。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R6b独立地为卤素。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R6b为氟。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RA是单克隆抗体或其抗原结合片段。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RA是人、人源化或嵌合抗体，或其抗原结合片段。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RA是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体，或其抗原结合片段。
26.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RA是抗-B7H3抗体或其抗原结合片段、抗-CD20抗体或其抗原结合片段、抗-FOLR1抗体或其抗原结合片段、抗-HER2抗体或其抗原结合片段、抗-MSLN抗体或其抗原结合片段、抗-TROP2抗体或其抗原结合片段或抗-CD79b抗体或其抗原结合片段。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于：
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于：
29.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数。
30.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m是4、5、6、7或8的整数。
31.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m是整数8。
32.一种药物组合物，包括权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多种互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和药学上可接受的赋形剂。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为单一剂型。
34.如权利要求32或33所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为肠胃外或静脉内剂型。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物以静脉内剂型配制。
36.权利要求...
【技术特征摘要】
1.一种式(xvii)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2各自独立为(i)氢或氘；(ii)杂环基，任选地被一个或多个取代基q取代；或(iii)–nr1br1c或–nr1ac(o)r1d。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，各个r2独立地为氢、氨基、甲基氨基、乙酰氨基或羟基乙酰氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r2为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r3独立地为c1-6烷基、c1-6杂烷基或c2-6烯基，其各自任选地被一个或多个取代基q取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r3独立地为甲基、氟甲基、甲氧基甲基或乙烯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r3为甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个x独立地是c1-40杂亚烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立且任选地被二价基团替代；并且二价基团各自独立为c6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；并且其中杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基各自任选地被一个或多个取代基q取代。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个x独立地是c1-40杂亚烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立且任选地被c6-14芳基c1-4烷基替代；并且其中杂亚烷基和芳基各自任选地被一个或多个取代基q取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述x为-r-co-nh-[(ch2)o-co-nh-]q；其中，r为键或-o-c1-4亚烷基，o各自独立为1～4的整数，p为1～10的整数，所述一个或多个-ch2-各自独立且任选地被c6-14芳基c1-4烷基取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，x各自独立为：
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个y是化学键。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r6a是氢。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r6c是氢。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r1独立地为氢或卤素。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r1为氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r1独立地为卤素。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r1为氟。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r6b是氢。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个r6b独立地为卤素。
22.如权利要求1所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：傅虹，钟子洋，
申请(专利权)人：上海偌妥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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