盐酸安非他酮的改良释放片剂制造技术

一种改良释放片剂，它包含：　　　　（ｉ）包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯；　　　　（ｉｉ）包绕所述片芯的第一层控制释放包衣；和　　　　（ｉｉｉ）包绕所述第一层控制释放包衣的湿气阻挡层，　　　　其中该改良释放片剂是生物等效的，且显示这样的溶出度分布，即约２小时后不超过约２０％安非他酮的量被释放，约４小时后约１５％至约４５％安非他酮的量被释放，约８小时后约４０％至约９０％安非他酮的量被释放和约１６小时后不少于约８０％安非他酮的量被释放。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
盐酸安非他酮的改良释放片剂专利
[0001]本专利技术涉及安非他酮的药学上可接受的盐，优选盐酸安非他酮的改良释放片剂。背景[0002]安非他酮是化学上与三环类、四环类、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs)或其它已知的抗抑郁剂无关的抗抑郁药。虽然从该药物在体内的神经化学物质及行为模式来说其类似于精神兴奋剂，但临床上在处方剂量时其对人没有产生确实的兴奋剂样作用。它的结构接近于类似二乙胺苯酮的结构并与苯乙胺有关。它的化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐且其通用名为盐酸安非它酮。市场上可购买到立即释放形式(Wellbutrin)及持续释放形式(WellbutrinSR和Zyban)的盐酸安非他酮。WellbutrinSR和Zyban在化学及药学上都是相同的。[0003]安非他酮抗抑郁作用的神经化学机制尚未明确。安非他酮不抑制单胺氧化酶。安非他酮影响神经用来相互传递信息的大脑内的化学物质。这些化学信使被称为神经递质。由神经释放的神经递质被释放它们的神经再次吸收以再使用(这称为重吸收)。许多专家认为神经递质之间释放量的失衡导致了抑郁。相信安非他酮是通过抑制神经递质多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收发挥作用，从而使更多多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素能将信息传递至其它神经。由于安非他酮主要作用于多巴胺，其作用没有SSRIs(如帕罗西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft))或三环抗抑郁药或TCAs(如阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、地昔帕明(Norpramin))的-->参与，所以安非他酮是独一无二的。[0004]Wellbutrin和WellbutrinSR用于治疗抑郁症。已经批准Zyban可作为患者戒烟的辅助药物。Wellbutrin，安非他酮的立即释放制剂，一天三次给药，优选每次给药间隔6小时或更久。对于一天需要大于300mg安非他酮的患者，每次剂量应不超过150mg。这需要一天片剂给药至少4次而每次剂量之间至少间隔4小时。立即释放制剂在约45分钟内释放大于75％安非他酮进入到溶解介质中，而安非他酮的主要副作用之一是发生癫痫发作，这看起来部分与安非他酮立即释放进入系统中明显相关。因此，应发展持续释放产品以避免发生癫痫发作。持续释放产品是每天两次给药。[0005]通常，在需要多重给药方案的药物治疗中患者的顺应性是个问题，尤其对抑郁患者来说更为棘手。虽然持续释放制剂简化了给药方案并增加了患者顺应性，但还有空间进一步简化给药方案及进一步改善患者对给药方案的坚持。发展被认可的稳定的每天一次的改良释放安非他酮制剂将成为本领域的进步。[0006]在现有技术中已描述了安非他酮的持续释放片剂形式。美国专利号4,687,660公开了由片芯及包衣形成的片剂：其中片芯包含与赋形剂及任选渗透增强剂一起的盐酸安非他酮；包衣包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物(例如乙酸纤维素)，细孔成形剂(例如极细微的乳糖及碳酸钠)，和任选所谓的水渗透增强剂(例如聚乙二醇)及再次任选增塑剂。[0007]美国专利号5,358,970及5,427,798描述了以基质(matrix)技术为基础的盐酸安非他酮的持续释放制剂。术语基质是指片剂中药物包埋在赋形剂内形成不崩解的片芯称为基质。药物通过该片芯扩散。由于盐酸安非他酮不稳定，所以上述两个专利中描述的产物需要稳定剂来获得充分的稳定性。该稳定剂是酸性化合物，优选盐酸半胱氨酸。基质系统的主要缺点是它们通常显示第一级释放分布。也就是说，最初位于片剂表面的药物颗粒将溶解并迅速释放药物。-->此后，离片剂表面越来越远的药物颗粒也溶解并通过在细孔内扩散释放至片剂的外部。因此，随着释放过程的进行将增加药物扩散的距离。通常优选获得0级或接近0级释放分布而不是第一级释放分布。0级释放系统在规定的时间段以恒定速率释放药物。其主要用于短半衰期的药物以便在较小的剂量下能保持血中活性药物化合物的恒定水平。[0008]据称美国专利号6,589,553和国际专利公布号WO02/062299描述了每天给药一次的胶囊制剂，其中有两组包衣小丸，各自在不同pH下释放盐酸安非他酮。一组小丸被包衣以在相当于约4.8或更低的pH下释放药物。预期这组小丸在上消化道释放药物。另一组小丸被包衣以在pH为7或以上时释放药物。预期这组小丸在下消化道释放安非他酮。在一个显示的实施例中，安非他酮对Zyban的相对生物利用度的Cmax比值仅为40％和AUC0-inf比值仅为80％。在另一个显示的实施例中，根据Cmax及AUC0-inf，安非他酮对Zyban的相对生物利用度仅分别为48％及59％。文献进一步描述了引入第三组无包衣的活性小丸，据说其进一步改良及改善了安非他酮的释放。根据这些文献的图3及4所示的平均血浆浓度-时间分布并没有清楚地显示引入无包衣的活性小丸会产生每天给药一次的生物等效制剂(参考产品为Zyban)。而且，这两个文献均没有提供任何药物稳定性数据。[0009]美国专利号6,033,686描述了无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；及包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物的包衣。得自‘686专利的产品是每天给药两次的产品。[0010]美国专利号6,096,341及6,143,327都涉及盐酸安非他酮的延迟释放制剂。‘341专利提供无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；-->及基本由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物组成的包衣。‘327专利提供无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；及基本上由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物组成的控制释放包衣和基本上由甲基丙烯酸聚合物及增塑剂组成的第二层包衣。但是‘327专利中描述的制剂不符合FDA’s的生物等效指南(见此处实施例8)。[0011]目前市场上尚无被批准的稳定的每天一次的安非他酮剂型。因此，存在对安非他酮或其药学上可接受的盐的稳定的每天一次的生物等效(bioequivalent)制剂的需要。定义[0012]USP将“改良释放剂型”定义为那些其选择时间过程和/或部位的药物释放特征以实现常规剂型不能提供的治疗或便利目的的剂型。延长释放剂型允许减少剂量频率或增加患者顺应性或治疗性能两倍。USP认为控制释放、延缓释放(prolonged release)和持续释放与延长释放等术语可互换。因此，术语“改良释放”、“控制释放”、“延缓释放”、“延长释放”和“持续释放”在此处互换使用。[0013]术语“安非他酮的药学上可接受的盐”包括患者生理学上可耐受的盐。通常这样的盐用无机酸或碱和/或有机酸或碱制备。这样的酸和碱的实例已为本领域普通技术人员所熟知。虽然其它药学上可接受的盐的用途也在本专利技术范围之内，但本专利技术尤其注重盐酸安非他酮的用途。此处用术语“有效量”表示“药学上有效量”。“药学上有效量”是指安非他酮的药学上可接受的盐的量或数量，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改良释放片剂，它包含：(i)包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯；(ii)包绕所述片芯的第一层控制释放包衣；和(iii)包绕所述第一层控制释放包衣的湿气阻挡层，其中该改良释放片剂是生物等效的，且显示这样的溶出度分布，即约2小时后不超过约20％安非他酮的量被释放，约4小时后约15％至约45％安非他酮的量被释放，约8小时后约40％至约90％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约80％安非他酮的量被释放。2.权利要求1的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层不发挥如USP测试所限定的对肠溶层包衣片剂要求的肠溶衣功能，即当在0.1NHCl中放置1小时时，从片芯释放的药物总量不超过10％，且在pH6.8缓冲液中放置45分钟时，药物释放不少于75％。3.权利要求2或3的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层由肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂组成。4.权利要求2或3的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层用于控制释放包衣片剂后导致总重量增加不超过相对于片剂干重的约6％。5.权利要求2的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层用于控制释放包衣片剂后导致总重量增加不超过相对于片剂干重的约2.5％。6.权利要求3的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是丙烯酸聚合物。7.权利要求6的改良释放片剂，其中所述丙烯酸聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。8.权利要求3的改良释放片剂，它包含约150mg的所述安非他酮的药学上可接受的盐，及所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的1％至3％且为湿气阻挡层干重的55％至70％。9.权利要求3的改良释放片剂，它包含约300mg的所述安非他-->酮的药学上可接受的盐，及所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的1.5％至3.0％且为湿气阻挡层干重的30％至90％。10.权利要求8的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。11.权利要求9的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。12.权利要求10的改良释放片剂，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。13.权利要求11的改良释放片剂，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。14.权利要求1-13中任一项的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布，即约2小时后约2％至约18％安非他酮的量被释放，约4小时后约21％至约37％安非他酮的量被释放，约8小时后约60％至约85％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约93％安非他酮的量被释放。15.权利要求14的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布，即约2小时后约4％至约8％安非他酮的量被释放，约4小时后约28％至约34％安非他酮的量被释放，约8小时后约68％至约74％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约96％安非他酮的量被释放。16.权利要求15的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布即约2小时后约5％安非他酮的量被释放，约4小时后约32％安非他酮的量被释放，约8小时后约74％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约99％安非他酮的量被释放。17.权利要求16的改良释放片剂，其中所述安非他酮的药学上可接受的盐是盐酸安非他酮。18.权利要求17的改良释放片剂，其中所述安非他酮占片芯至少约94％的重量。-->19.权利要求1-18中任一项的改良释放片剂，其中所述常规赋形剂还包含粘合剂和润滑剂。20.权利要求19的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重的约1％至约6％重量。21.权利要求20的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重约3％重量。22.权利要求21的改良释放片剂，其中所述粘合剂选自改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙烯醇及其任何组合。23.权利要求22的改良释放片剂，其中所述粘合剂是聚乙烯醇。24.权利要求19的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重的约1％至约6％重量。25.权利要求24的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重约3％重量。26.权利要求25的改良释放片剂，其中所述润滑剂选自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油及其任何组合。27.权利要求26的改良释放片剂，其中所述润滑剂是甘油二十二烷酸酯。28.权利要求1-27中任一项的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣基本上由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物组成。29.权利要求28的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的约35％至约60％重量。30.权利要求29的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的约50％重量。31.权利要求30的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占片剂干重的约45％重量。32.权利要求31的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗-->透的薄膜成形聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇及其任何组合。33.权利要求32的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物是纤维素醚。34.权利要求33的改良释放片剂，其中所述纤维素醚选自PR100级乙基纤维素、PR20级乙基纤维素及其任何组合。35.权利要求34的改良释放片剂，其中所述纤维素醚是PR100级乙基纤维素。36.权利要求28-35中任一项的改良释放片剂，其中所述增塑剂占所述控制释放包衣干重的约6％至约30％重量。37.权利要求36的改良释放片剂，其中所述增塑剂占所述控制释放包衣干重的约12％重量。38.权利要求37的改良释放片剂，其中所述增塑剂选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。39.权利要求38的改良释放片剂，其中所述增塑剂是多元醇。40.权利要求39的改良释放片剂，其中所述多元醇是聚乙二醇1450。41.权利要求28-40中任一项的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的约25％至约50％重量。42.权利要求41的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的约43％重量。43.权利要求42的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其任何组合。44.权利要求43的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。45.权利要求28-44中任一项的改良释放片剂，其中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例为约3∶1∶4至约5∶1∶3。-->46.权利要求45的改良释放片剂，其中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例是约4∶1∶3。47.权利要求28-44中任一项的改良释放片剂，其中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例为约7∶2∶6至约19∶5∶18。48.权利要求47的改良释放片剂，其中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例是约13∶4∶12。49.权利要求28的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约3％至约30％。50.权利要求49的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约13％至约16％。51.权利要求50的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约8％至约10％。52.权利要求50的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约15％。53.权利要求51的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约9％。54.权利要求1的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层包含肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂。55.权利要求54的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物占湿气阻挡层干重的约30％至约90％重量。56.权利要求55的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物占湿气阻挡层干重的约66％重量。57.权利要求56的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。58.权利要求57的改良释放片剂，其中所述聚合物是EudragitL30D-55。59.权利要求54的改良释放片剂，其中所述增塑剂占湿气阻挡层-->干重的约1％至约30％重量。60.权利要求59的改良释放片剂，其中所述增塑剂占湿气阻挡层干重的约10％重量。61.权利要求60的改良释放片剂，其中所述增塑剂选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。62.权利要求61的改良释放片剂，其中所述增塑剂是有机酯和多元醇的组合。63.权利要求62的改良释放片剂，其中所述增塑剂组合的比例是约1份有机酯对约2份多元醇。64.权利要求63的改良释放片剂，其中所述有机酯是三乙酯及所述多元醇是聚乙二醇1450。65.权利要求54的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂占湿气阻挡层干重的约20％至约40％重量。66.权利要求65的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂占湿气阻挡层干重的约25％重量。67.权利要求66的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂选自二氧化硅、胶体硅、乳糖、亲水性聚合物、氯化钠、氧化铝、胶体氧化铝、硅土、微晶纤维素及其任何组合。68.权利要求67的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂是二氧化硅。69.权利要求54-68中任一项的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂的比例是约13∶2∶5。70.权利要求54的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层应用后的重量增加不超过片剂干重的约6％重量。71.权利要求70的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层应用后的重量增加不超过片剂干重的约2.5％重量。72.一种改良释放片剂，它包含：(i)包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯；-->(ii)包绕所述片芯的控制释放包衣，所述控制释放包衣包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物；和(iii)包绕所述控制释放包衣的湿气阻挡层，其中所述湿气阻挡层不发挥如USP测试所限定的对肠溶层包衣片剂要求的肠溶衣功能，即当在0.1N HCl中放置1小时时，从片芯释放的药物总量不超过10％，且在pH6.8缓冲液中放置45分钟时，药物释放不少于75％；其中该改良释放片剂是生物等效的，且显示这样的溶出度分布，即约2小时后不超过约20％安非他酮的量被释放，约4小时后约15％至约45％安非他酮的量被释放，约8小时后约40％至约90％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约80％安非他酮的量被释放。73.权利要求72的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层应用于控制释放包衣片剂导致的总重量增加不超过相对于片剂干重的约6％。74.权利要求72的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层应用于控制释放包衣片剂导致的总重量增加不超过相对于片剂干重的约2.5％。75.权利要求72的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层由肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂组成。76.权利要求75的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是丙烯酸聚合物。77.权利要求76的改良释放片剂，其中所述丙烯酸聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。78.权利要求77的改良释放片剂，其中所述聚合物是EudragitL30D-55。79.权利要求75的改良释放片剂，它包含约150mg的所述安非他酮的药学上可接受的盐，且所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的1％至3％，且为湿气阻挡层干重的55％至70％。80.权利要求75的改良释放片剂，它包含约300mg的所述安非他酮的药学上可接受的盐，且所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的-->1.5％至3.0％，且为湿气阻挡层干重的30％至90％。81.权利要求80的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。82.权利要求80的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。83.权利要求81的改良释放片剂，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。84.权利要求82的改良释放片剂，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。85.权利要求72的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层包含肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂，其中所述肠溶性聚合物占湿气阻挡层干重的约66％，所述增塑剂占湿气阻挡层干重的约10％和所述渗透增强剂占湿气阻挡层干重的约25％，且其中所述湿气阻挡层应用后的重量增加不超过片剂干重的约2.5％重量。86.权利要求85的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布，即约2小时后约2％至约18％安非他酮的量被释放，约4小时后约21％至约37％安非他酮的量被释放，约8小时后约60％至约85％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约93％安非他酮的量被释放。87.权利要求86的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布，即约2小时后约4％至约8％安非他酮的量被释放，约4小时后约28％至约34％安非他酮的量被释放，约8小时后约68％至约74％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约96％安非他酮的量被释放。88.权利要求87的改良释放片剂，其中所述片剂显示这样的溶出度分布，即约2小时后约5％安非他酮的量被释放，约4小时后约32％安非他酮的量被释放，约8小时后约74％安非他酮的量被释放和约16小时后不少于约99％安非他酮的量被释放。-->89.权利要求72的改良释放片剂，其中所述安非他酮的药学上可接受的盐是盐酸安非他酮。90.权利要求89的改良释放片剂，其中所述安非他酮的药学上可接受的盐占片芯干重的至少约94％重量。91.权利要求72的改良释放片剂，其中所述常规赋形剂还包含粘合剂和润滑剂。92.权利要求91的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重的约1％至约6％重量。93.权利要求92的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重的约3％重量。94.权利要求93的改良释放片剂，其中所述粘合剂选自改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙烯醇及其任何组合。95.权利要求94的改良释放片剂，其中所述粘合剂是聚乙烯醇。96.权利要求91-95中任一项的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重的约1％至约6％重量。97.权利要求96的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重的约3％重量。98.权利要求97的改良释放片剂，其中所述润滑剂选自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油及其任何组合。99.权利要求98的改良释放片剂，其中所述润滑剂是甘油二十二烷酸酯。100.权利要求72的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的约35％至约60％重量。101.权利要求100的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的约50％重量。102.权利要求100的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的约45％重量。-->103.权利要求100-102中任一项的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇及其任何组合。104.权利要求103的改良释放片剂，其中所述不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物是纤维素醚。105.权利要求104的改良释放片剂，其中所述纤维素醚选自PR100级乙基纤维素、PR20级乙基纤维素及其任何组合。106.权利要求105的改良释放片剂，其中所述纤维素醚是PR100级乙基纤维素。107.权利要求72的改良释放片剂，其中所述增塑剂在所述控制释放包衣中占所述控制释放包衣干重的约6％至约30％重量。108.权利要求107的改良释放片剂，其中所述增塑剂在所述控制释放包衣中占所述控制释放包衣干重的约12％重量。109.权利要求108的改良释放片剂，其中所述增塑剂选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。110.权利要求109的改良释放片剂，其中所述增塑剂是多元醇。111.权利要求110的改良释放片剂，其中所述多元醇是聚乙二醇1450。112.权利要求72的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的约25％至约50％重量。113.权利要求112的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的约43％重量。114.权利要求113的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其任何组合。115.权利要求114的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。116.权利要求72的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约3％至约30％重量。-->117.权利要求116的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约13％至约16％重量。118.权利要求117的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约8％至约10％重量。119.权利要求117的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约15％重量。120.权利要求118的改良释放片剂，其中所述控制释放包衣应用后的重量增加为片芯干重的约9％重量。121.权利要求71的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。122.权利要求121的改良释放片剂，其中所述聚合物是EudragitL 30D-55。123.权利要求75的改良释放片剂，其中在所述湿气阻挡层中的所述增塑剂选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。124.权利要求123的改良释放片剂，其中所述增塑剂是有机酯和多元醇的组合。125.权利要求124的改良释放片剂，其中所述增塑剂组合的比例是约1份有机酯对约2份多元醇。126.权利要求125的改良释放片剂，其中所述有机酯是三乙酯且所述多元醇是聚乙二醇1450。127.权利要求75的改良释放片剂，其中在所述湿气阻挡层中的所述渗透增强剂选自二氧化硅、胶体硅、乳糖、亲水性聚合物、氯化钠、氧化铝、胶体氧化铝、硅土、微晶纤维素及其任何组合。128.权利要求127的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂是二氧化硅。129.一种改良释放片剂，它包含：(i)包含有效量的盐酸安非他酮、聚乙烯醇、甘油二十二烷酸酯的片芯，其中所述盐酸安非他酮占片芯干重的至少约94％重量，所述聚乙烯醇-->占片芯干重的约3％重量，且所述甘油二十二烷酸酯占各片芯干重的约3％重量；(ii)包绕所述片芯的控制释放包衣，所述控制释放包衣包含PR100级乙基纤维素、聚乙二醇1450和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述PR100级乙基纤维素占控制释放包衣干重的约45％至约50％重量，所述聚乙二醇1450占控制释放包衣干重的约12％重量，及所述聚乙烯吡咯烷酮占控制释放包衣干重的约25％至约50％重量，其中所述控制释放包衣的用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·奥贝雷格尔，O·埃拉迪里，F·周，P·麦斯，
申请(专利权)人：拜奥维尔实验室国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：