一种含异甘草素的温控缓释注射剂及其制备方法技术

一种含有异甘草素的温控缓释注射剂，由异甘草素、两亲性嵌段共聚物、溶媒和一定量的药物释放调节剂组成；其中，两亲性嵌段共聚物和不含有机溶剂的溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含异甘草素在实体瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓释注射剂的黏度为１０ｃｐ－３０００ｃｐ（５℃－３０℃），凝胶化温度为３５℃－３７℃。异甘草素缓释注射剂，配合化疗或手术治疗，瘤内或瘤周注射或术后瘤腔内放置，能够明显诱导癌细胞分化，降低肿瘤转移和复发的风险，改善患者预后，提高生存质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含异甘草素的温控缓释注射剂，属于药物
具体而言，该专利技术涉及一种能将异甘草素稳定释放于实体肿瘤局部的诱导癌分化的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在温室下为溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，因而能将所包涵的异甘草素在肿瘤局部缓慢释放，从数日至数周。
技术介绍
化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗瘤有效成份降解变性，固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。 因此，研究开发新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。 异甘草素是甘草中的一种异黄酮化合物，它有着很强的药理活性，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗病毒、抗自由基、松弛血管、抑制脂质过氧化等生物活性，其中抗肿瘤作用是近年来的研究热点。作为肿瘤细胞分化的诱导剂已有相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含异甘草素的抗瘤药物缓释剂，具体而言，是一种含异甘草素的缓释凝胶注射剂。该缓释凝胶注射剂在室温下为溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶；流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。半固态或固态凝胶不仅能延长药物释放时间还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性；该诱导癌分化药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、剌激性小，应用方便，效果明显。 研究表明疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为溶液，在体温条件下可变为半固态或固态凝胶，因此可以将所含的药用成分缓慢释放。 本专利技术发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物溶液与一定量的异甘草素混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5°C _251:条件下为透明液态，在3(TC _371:左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。 本专利技术还发现，含异甘草素的水凝胶可将其中的异甘草素缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、异甘草素的种类及 以上为重量百分比 其中，缓释凝胶注射剂的制备有多种方法，本专利技术温控缓释注射剂可用下列方法和步骤制备 (1)分别配制两亲性共聚物溶液和异甘草素，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物溶液和异甘草素充分混匀后制成诱导癌分化缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用； (2)先配制异甘草素制成药物注射剂，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为诱导癌分化缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射。与两亲性共聚物的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。若在临床应用前进行混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。 两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5%到40%，但以10 %到30%为优选，15%到28%为最优选。 (3)分别配制异甘草素溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将异甘草素溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成诱导癌分化缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用； (4)将一定量的两亲性共聚物与一定量的异甘草素混合，然后加溶媒制成温控缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；凝胶过程可在生成车间完成，也可将两亲性共聚物与异甘草素可单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒。若在临床应用前加溶媒，最好在注射前充分混合并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。 异甘草素和缓释凝胶的包装及应用取决于生成工艺和临床应用要求。异甘草素和缓释凝胶可单独或组(混)合包装。组合包装指单独生产并分装后储存在统一个包装盒内，而混合包装指异甘草素均匀分散与缓释凝胶中。单独或组合包装与混合包装的不同之处是，当单独或组合包装时异甘草素在体内注射前与缓释凝胶混合，而混合包装则是在生产过程中已将异甘草素均匀分散于缓释凝胶中，用前只需在室温下升温后直接注射。或 (5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的异甘草素混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用。A:异甘草素 0.01-40%B:两亲性共聚物 5%-40%C:溶媒 60%-90%D:调节剂 0-15%经过大量实验研究发现，本专利技术缓释凝胶注射剂由以下成分组成 以上方法中可加入0_15%的调节剂。 上述方法只是用于说明而非局限本专利技术。其中方法"(l)"为优选。 缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备。然而药物的种类与含量以及两亲性共聚物的组成与单体的重量比是决定缓释注射剂的凝胶化温度和药物释放行为的关键因素，须经大量试验和创造性劳动才可获得。缓释凝胶的黏度为10cp-3000cp (5 °C -30 °C时)，优选100cp-2000cp (5 °C -30 °C时)，最优选100cp-1000cp(5°C -30。C时)。 异甘草素在缓释剂中的重量百分比从0.001% -40%，以0. 1% _30%为佳，以1% _20%为最佳。 适合于本专利技术的两亲性共聚物由聚酯及聚乙二醇组成，其中，聚酯及聚乙二醇嵌段构型聚酯_聚乙二醇_聚酯或聚乙二醇_聚酯_聚乙二醇，以聚酯_聚乙二醇_聚酯为首选；聚酯及聚乙二醇嵌段共聚物可为，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯、聚乙二醇_聚乳酸_聚乙二醇、聚乙二醇_乙交酯丙交酯_聚乙二醇，其中以乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯和聚乙二醇_乙交酯丙交酯_聚乙二醇为优选，以乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯为最优。 聚酯可为，但不限于，聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物中的任意一种或多种的共聚物。上述聚酯的平均分子量为500-30000，其中以800-20000为优选，1000-10000为最优选。 两亲性共聚物的平均分子量可为500-28000，其中以600-16000为优选，1000-8000为最优选；两亲性共聚物中，聚酯与聚乙二醇的重量比可为9-6 : 11-4，以9-7 : l-3为优选，以9-7 : l-2为最本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含异甘草素的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由以下成分组成：Ａ：异甘草素０．０１％－４０％Ｂ：两亲性共聚物５％－４０％Ｃ：溶媒５０％－９０％Ｄ：调节剂０－１５％以上为重量百分比其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含异甘草素在实体瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓释注射剂的黏度为１０ｃｐ－３０００ｃｐ（５℃－３０℃）；两亲性共聚物选自聚乳酸－聚乙二醇－聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物－聚乙二醇－乙交酯丙交酯、聚乙二醇－聚乳酸－聚乙二醇或聚乙二醇－乙交酯丙交酯－聚乙二醇的嵌段共聚物；溶媒为灭菌后可体内注射的溶液，选自蒸馏水、注射用水、缓冲液、生理冲液、细胞培养液、体液、组织液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶煤组成的水凝胶中的百分比为６０％－９９％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘婷，王婷，陈红梅，李德芳，郭雷，赵文彬，王振华，郑秋生，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：65[中国|新疆]