【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体为一种特泊替尼中间体3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯及其制备和应用。
技术介绍
1、盐酸特泊替尼是由merck kgaa旗下的emd serono研发用于治疗携带met外显子14(metex14)跳跃的非小细胞肺癌(nsclc)患者。这(盐酸特泊替尼片)是全球首个获批用于治疗metex14跳跃突变的晚期nsclc的口服高选择性met抑制剂，为met 14外显子跳跃突变的晚期nsclc患者提供了一种新的口服、方便的选择。
2、特泊替尼关键中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇(式ⅰ)是特泊替尼关键中间体(其中x为卤素，如cl或br)。
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4、根据文献报道(wo2010017870)，3-(5-溴嘧啶基)苯甲醇(x为br)的合成以3-羟基苯硼酸和5-溴碘嘧啶为起始物料，在在pdcl2(pph3)2作用下经过suzuki偶联反应制备。
5、
6、其中起始物料3-羟甲基苯硼酸/5-溴碘嘧啶价格昂贵，且需要使用钯试剂，提高了生产成本，无法满足大规模工业生产的需求。
7、因此需要对现有的方法加以改进，采用更为便宜和易得的原料，以及温和条件下，获得3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中所存在问题，本专利技术提供了一种新的中间体3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯以及制备特泊替尼中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇的制备方法。
2、本专利技术首先提供了一种3-(5
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4、其中，r为烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基、取代苄基或者甲磺酰基；x为卤素。
5、优选的，x为cl或br；r为c1-c6烷基，尤其是c1-c4烷基。
6、上述化合物的制备方法包括以下步骤：式iii化合物与式iv化合物在碱性条件下反应。式iii化合物(3-(烷酰氧苄基)苯甲脒醋酸盐)与式iv化合物摩尔比为1：0.9-1.1，优选为1：1。
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8、式iii化合物为3-(烷酰氧苄基)苯甲脒醋酸盐，式iv化合物为vinamidinium六氟磷酸盐。
9、优选的，反应所使用的溶剂为极性溶剂，选自n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或n-甲基吡咯烷酮。
10、
11、所述的碱为有机碱，优选为吗啉类或胺类。在本专利技术的优选方式中，所述的碱为n-甲基吗啉、三乙胺或n,n-异丙基乙胺。
12、反应条件为：反应温度30-45℃，反应完成后冷却至室温加入水析出固体。
13、上述3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯可用于制备特泊替尼或者其中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇。
14、本专利技术还提供了3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇(式i)的制备方法，包括以下步骤：
15、
16、式ii化合物与醇在碱性条件下反应。
17、所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机碱为醇的碱金属盐。优选的，所述醇的碱金属盐为醇钠或醇钾，更优选为甲醇钠、乙醇钠、甲醇。所述的碱与式ii化合物摩尔比为0.001-0.05：1，优选为0.005-0.02：1。
18、醇过量，用作反应物和溶剂。
19、优选的，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
20、本专利技术的有益效果在于，获得了一种新的药物中间体3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯，可用于进一步合成特泊替尼或者其中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇。
21、本专利技术的中间体，采用3-(烷酰氧苄基)苯甲脒醋酸盐和vinamidinium六氟磷酸盐为原料，起始物料便宜易得；并且制备方法简单，操作方便，收率高，产物纯度高。
22、以本专利技术的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯为原料合成3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇，只需要一步反应，并且条件温和，操作简单，收率可以达到98％以上，纯度可以达到99.6％。
23、产品通过公斤级工艺验证，仅通过简单的工艺就能稳定制备，适合工业化生产。
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1.一种3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯，其特征在于，具有以下结构通式：
2.根据权利要求1所述的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯，其特征在于，X为Cl或Br；R为C1-C6烷基。
3.权利要求1或2所述的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯在制备特泊替尼或者其中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇方面的应用。
4.权利要求1或2所述3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应所使用的溶剂为极性溶剂，所述的碱为有机碱。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度30-45℃，反应完成后冷却至室温加入水析出固体。
7.制备3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：权利要求1所述的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯与醇在碱性条件下反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机碱为醇的碱金属盐。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在
...【技术特征摘要】
1.一种3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯，其特征在于，具有以下结构通式：
2.根据权利要求1所述的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯，其特征在于，x为cl或br；r为c1-c6烷基。
3.权利要求1或2所述的3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯在制备特泊替尼或者其中间体3-(5-卤代嘧啶基)苯甲醇方面的应用。
4.权利要求1或2所述3-(5-卤代嘧啶基)羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应所使用的溶剂为极性溶剂，所述的碱为有机碱。
【专利技术属性】
技术研发人员：王小梅，唐家邓，曹贝贝，王海峰，王聪，张诗伟，唐家闰，王金刚，
申请(专利权)人：上海法默生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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