【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物以及所述化合物用于治疗、改善脑、中枢神经系统(cns)或心血管系统的某些病状如脑损伤、神经退行性病状或心脏缺血或促进其恢复的方法。本专利技术还提供了确定用于此类病状的有效治疗剂量的方法。
技术介绍
1、脑损伤和中枢神经系统(cns)损伤是全世界死亡和残疾的主要原因。导致神经细胞死亡和损害的脑和cns病状的范围为缺血性发作(例如，中风)和创伤到退行性病症(例如，阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease))。由于如脑的不可接近性以及神经元和其它脑细胞再生能力有限等因素，因此治疗选项受到限制。例如，目前的急性缺血性中风(ais)疗法仅限于通过溶栓或血栓切除术进行再通。这些疗法集中于恢复血流量和灌注不足的组织的氧合作用。然而，血栓溶解剂仅可以在闭塞后的有限时间窗内给予<5％的ais患者，而血栓切除术需要进入闭塞部位并且目前用于小于20％的ais患者。
2、具有脑保护性并且可与再通结合施用于大多数ais患者的药物疗法是主要的未满足的需求。绝大多数先前的临床前神经保护程序集中于啮齿动物模型的功效评估，在对药物分布、靶标接合和药理学应答的见解有限的情况下，这在临床试验期间可能不可避免地导致中性或阴性发现。出于这些原因，国际中风治疗学术产业圆桌会议(stair)已经发布了关于潜在ais疗法的临床前测试的详细指南，包含评估在无脑回物种和多脑回物种两者体内的功效。迄今为止，在临床试验开始之前，除了突触后密度蛋白-95抑制剂奈林肽(nerinetide)和纤溶酶原调节剂smtp-7外，还缺乏用于在啮
3、对于更有效地治疗脑损伤、cns损伤、心脏和心血管疾病以及相关病状，以及促进患有如阿尔茨海默氏病等神经退行性病状的患者的神经修复，存在紧迫且迫切的未满足的医疗需求。
技术实现思路
1、在一些方面，本专利技术提供了评估新药物候选物的有效性、选择临床剂量、改善功效以及治疗各种损伤、疾病、病症和病状的方法。此类药物候选物包含本文所描述的化合物。一方面，用于所提供的方法的化合物是a1r和/或a3r激动剂。
2、在一些实施例中，所述化合物充当a3腺苷受体(a3r)的激动剂。在一些实施例中，所述化合物是部分a3r激动剂。在一些实施例中，所述化合物是偏向性a3r激动剂。在一些实施例中，所述化合物在a3腺苷受体和a1腺苷受体(a1r)处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中，所述化合物充当a1腺苷受体(a1r)的激动剂。在一些实施例中，所述化合物是部分a1r激动剂。在一些实施例中，所述化合物是偏向性a1r激动剂。
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1.一种治疗损伤、疾病或病症的方法，所述损伤、病症或病症选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病、成瘾、成瘾病症以及与TBI、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的A1受体(A1R)和/或A3受体(A3R)的激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物，所述量能在脑或CNS A1R和/或A3R处有效达到0.01-40％的受体占有率(％RO)并持续足以治疗所述病状的时间段。
2.一种筛选A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂在治疗损伤、疾病或病症中的功效的方法，所述损伤、病症或病症选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病以及与TBI、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的所述A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物；以及确定在脑或CNS A1受体(A1R)和/或A3受体(A3R)处的受体占有率(％RO)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中如果所述A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂在脑或CN
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中如果所述A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂在脑或CNS A1R和/或A3R处达到1-15％RO，则所述A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂能有效治疗所述损伤、疾病或病症。
5.一种确定用于治疗损伤、疾病或病症的有效剂量的方法，所述损伤、疾病或病症选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病、成瘾、成瘾病症以及与TBI、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物；以及确定在脑或CNS A1受体(A1R)和/或A3受体(A3R)处的受体占有率(％RO)。
6.一种预测有效性或预测用于治疗损伤、疾病或病症的有效剂量的方法，所述损伤、疾病或病症选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病、成瘾、成瘾病症以及与TBI、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物；以及确定在脑或CNS A1受体(A1R)和/或A3受体(A3R)处的受体占有率(％RO)。
7.一种优化用于损伤、疾病或病症的治疗方案的方法，所述损伤、疾病或病症选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病、成瘾、成瘾病症以及与TBI、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的A1R、A3R或双重A1R/A3R激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物；以及确定在脑或CNSA1受体(A1R)和/或A3受体(A3R)处的受体占有率(％RO)。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述损伤、疾病或病症是中风。
9.一种治疗中风的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的以下化合物：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述中风选自缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛和短暂性脑缺血发作(TIA)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗损伤、疾病或病症的方法，所述损伤、病症或病症选自创伤性脑损伤(tbi)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病、成瘾、成瘾病症以及与tbi、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的a1受体(a1r)和/或a3受体(a3r)的激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物，所述量能在脑或cns a1r和/或a3r处有效达到0.01-40％的受体占有率(％ro)并持续足以治疗所述病状的时间段。
2.一种筛选a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂在治疗损伤、疾病或病症中的功效的方法，所述损伤、病症或病症选自创伤性脑损伤(tbi)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病以及与tbi、中风或所述神经退行性病状相关的病状，所述方法包括向有需要的受试者施用一定量的所述a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂或其药学上可接受的盐或包括其的组合物；以及确定在脑或cns a1受体(a1r)和/或a3受体(a3r)处的受体占有率(％ro)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中如果所述a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂在脑或cnsa1r和/或a3r处达到0.01-40％ro，则所述a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂能有效治疗所述损伤、疾病或病症。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中如果所述a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂在脑或cns a1r和/或a3r处达到1-15％ro，则所述a1r、a3r或双重a1r/a3r激动剂能有效治疗所述损伤、疾病或病症。
5.一种确定用于治疗损伤、疾病或病症的有效剂量的方法，所述损伤、疾病或病症选自创伤性脑损伤(tbi)、中风、神经退行性...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·利斯顿，
申请(专利权)人：阿斯特罗赛特制药公司，
类型：发明
国别省市：
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