【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在作用部位递送活性剂的靶向药物递送方法通常是期望的。例如，活性剂的靶向递送可以减少不期望的副作用，降低给药需求，并且降低治疗成本。在呼吸道递送的背景下，吸入器是熟知的用于将活性剂施用到受试者的呼吸道的装置，并且几种不同的吸入器系统目前是可商购的。三种常见的吸入器系统包括干粉吸入器、雾化器和定量吸入器(mdi)(也称为加压定量吸入器(pmdi))。
2、mdi可以用于递送呈溶解形式或作为悬浮液的药剂。典型地，当mdi被激活时，mdi使用蒸气压相对较高的推进剂将含有活性剂的雾化微滴排出到呼吸道中。干粉吸入器通常依赖于患者的吸气努力将呈干粉形式的药剂引入呼吸道。雾化器通过向液体溶液或悬浮液施加能量而形成待吸入的药剂气溶胶。
3、mdi是利用由推进剂产生的压力的活性剂递送装置。推进剂对于患者使用必须是安全的并且必须是药学上可接受的。待通过mdi递送的活性剂典型地作为分散在推进剂或两种或更多种推进剂的组合(即，推进剂“系统”)内的细微粒的悬浮液提供。然而，悬浮在推进剂或推进剂系统中的活性剂的细颗粒往往快速聚集或絮凝。这些细颗粒的聚集或絮凝进而可能使活性剂的递送复杂化。与此类悬浮mdi配制品相关的另一个问题涉及储存期间药物的晶体生长，导致此类mdi的气溶胶特性和递送剂量均匀性随时间降低。因此，用赋形剂和推进剂适当地配制活性剂以形成适合于mdi的稳定悬浮液是至关重要的。推进剂的特性在用于mdi的悬浮液配制品的性能中起重要作用。例如，推进剂的液体密度、蒸气压和水溶性影响悬浮液稳定性、剂量均匀性、气溶胶性能
技术实现思路
1、本披露提供了用于一种或多种活性剂的呼吸道递送的组合物、方法和系统。
2、在一些实施例中，本文所述的组合物被配制用于经由mdi进行一种或多种活性剂的肺部递送。在其他实施例中，本文所述的组合物可以被配制用于经由mdi进行鼻腔递送。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个活性剂颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，该多个活性剂颗粒包含选自以下的一种、两种、三种或四种活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
3、在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个lama颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个laba颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个saba颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个ics颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个非皮质类固醇抗炎剂颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。
4、在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个活性剂颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，这些组合物包含药用级推进剂1,1-二氟乙烷(hfc-152a)、多个第一种类的活性剂颗粒、多个第二种类的活性剂颗粒和多个含有穿孔微结构的磷脂颗粒。在一些实施例中，该第一种类的活性剂颗粒包含第一活性剂，并且该第二种类的活性剂颗粒包含第二活性剂。在一些实施例中，本文所述的组合物进一步包含多个第三种类的活性剂颗粒，其中该第三种类的活性剂颗粒包含第三活性剂。在一些实施例中，本文所述的组合物进一步包含多个第四种类的活性剂颗粒，其中该第四种类的活性剂颗粒包含第四活性剂。在一些实施例中，这些活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在一些实施例中，该第一活性剂和该第二活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在另外的实施例中，该第三活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在又另外的实施例中，该第四活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
5、本文所述的方法包括通过致动含有如本文所述的组合物的定量吸入器来治疗患者的肺部疾病或障碍的方法。
6、本文还描述了用于一种或多种活性剂的肺部递送的系统。在一些实施例中，此类系统包括用于分配计量量的如本文所述的组合物的mdi，该mdi包括具有出口阀的罐，该出口阀包括致动器(例如，可按压阀杆)。
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1.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，该药物组合物包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该多个活性剂颗粒包含两种或更多种种类的活性剂颗粒，其中每种种类的活性剂颗粒包含选自以下的不同活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β2激动剂(LABA)、短效β激动剂(SABA)、吸入性皮质类固醇(ICS)和非皮质类固醇抗炎剂。
3.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，该药物组合物包含：
4.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含多个第三种类的活性剂颗粒；其中该第三种类的活性剂颗粒包含选自以下的第三活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β2激动剂(LABA)、短效β激动剂(SABA)、吸入性皮质类固醇(ICS)和非皮质类固醇抗炎剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含多个第四种类的活性剂颗粒；其中该第四种类的活性剂颗粒包含选自以下的第四活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β2激动剂(LABA)、短效β激动剂(SABA)、吸入性皮质类固醇(ICS)和非皮质类固醇抗炎剂。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该LABA以范围为约0.01mg/mL至约1mg/mL的浓度存在。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该ICS以范围为约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该非皮质类固醇抗炎剂以范围为约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒以范围为约0.1mg/mL至约10mg/mL的浓度存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中这些穿孔微结构包含1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和氯化钙。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒展现出选自以下的体积中值光学直径：在约0.2μm与约50μm之间、在约0.5μm与约15μm之间、在约1.5μm与约10μm之间以及在约2μm与约5μm之间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒的总质量超过以下的总质量：
14.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是LAMA；并且该第二活性剂是LABA。
15.根据权利要求4至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是LAMA；该第二活性剂是LABA；并且该第三活性剂是ICS。
16.根据权利要求5至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是LAMA；该第二活性剂是LABA；该第三活性剂是ICS；并且该第四活性剂是非皮质类固醇抗炎剂。
17.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是SABA；并且该第二活性剂是ICS。
18.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是LABA；并且该第二活性剂是ICS。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该LAMA选自甘罗溴铵、右吡隆铵、噻托溴铵、曲司氯铵、阿地溴铵、芜地溴铵和达罗溴铵；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该LABA选自班布特罗、克伦特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、米维特罗、茚达特罗、维兰特罗以及含水杨苷或吲哚的和金刚烷基衍生的β2激动剂；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该SABA选自比托特罗、卡布特罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、利米特罗、阿布叔醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特罗、瑞普特罗和肾上腺素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该ICS选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼松和曲安西龙；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该非皮质类固醇抗炎剂是罗氟司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物在模拟使用测试(SUT)中展现出增强的稳健性。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，该药物组合物包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该多个活性剂颗粒包含两种或更多种种类的活性剂颗粒，其中每种种类的活性剂颗粒包含选自以下的不同活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
3.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，该药物组合物包含：
4.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含多个第三种类的活性剂颗粒；其中该第三种类的活性剂颗粒包含选自以下的第三活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含多个第四种类的活性剂颗粒；其中该第四种类的活性剂颗粒包含选自以下的第四活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2激动剂(laba)、短效β激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该lama以范围为约0.04mg/ml至约2.25mg/ml的浓度存在。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该laba以范围为约0.01mg/ml至约1mg/ml的浓度存在。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该ics以范围为约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该非皮质类固醇抗炎剂以范围为约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒以范围为约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中这些穿孔微结构包含1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)和氯化钙。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒展现出选自以下的体积中值光学直径：在约0.2μm与约50μm之间、在约0.5μm与约15μm之间、在约1.5μm与约10μm之间以及在约2μm与约5μm之间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中这些磷脂颗粒的总质量超过以下的总质量：
14.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是lama；并且该第二活性剂是laba。
15.根据权利要求4至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是lama；该第二活性剂是laba；并且该第三活性剂是ics。
16.根据权利要求5至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是lama；该第二活性剂是laba；该第三活性剂是ics；并且该第四活性剂是非皮质类固醇抗炎剂。
17.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是saba；并且该第二活性剂是ics。
18.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中该第一活性剂是laba；并且该第二活性剂是ics。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该lama选自甘罗溴铵、右吡隆铵、噻托溴铵、曲司氯铵、阿地溴铵、芜地溴铵和达罗溴铵；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该laba选自班布特罗、克伦特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、米维特罗、茚达特罗、维兰特罗以及含水杨苷或吲哚的和金刚烷基衍生的β2激动剂；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该saba选自比托特罗、卡布特罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、利米特罗、阿布叔醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特罗、瑞普特罗和肾上腺素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该ics选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼松和曲安西龙；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该非皮质类固醇抗炎剂是罗氟司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物在模拟使用测试(sut)中展现出增强的稳健性。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物在25℃/60％rh下在该定量吸入器中展现出每年小于约1.0％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的重量损失。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含：
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含：
28.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含：
29.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含：
30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含：
31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中这些甘罗溴铵活性剂颗粒以每次致动该定量吸入器时足以提供选自以下的递送剂量的甘罗溴铵的浓度存在于该推进剂中：每次致动时在约5μg与约50μg之间、每次致动时在约2μg与约25μg之间以及每次致动时在约6μg与约15μg之间。
32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中甘罗溴铵在该推进剂中的浓度在约0.04mg/ml与约2.25mg/ml之间。
33.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按体积计至少90％的这些甘罗溴铵活性剂颗粒展现出7μm或更小的光学直径。
34.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中这些福莫特罗活性剂颗粒以每次致动该定量吸入器时足以提供选自以下的递送剂量的福莫特罗的浓度包含在该组合物中：在约1μg与约30μg之间、在约0.5μg与约10μg之间、在约2μg与5μg之间、在约3μg与约10μg之间、在约5μg与约10μg之间以及在3μg与约30μg之间。
35.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中福莫特罗在该推进剂中的浓度选自在约0.01mg/ml与约1mg/ml之间、在约0.01mg/ml与约0.5mg/ml之间以及在约0.03mg/...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·B·拉查兹，V·B·乔希，J·阿切贝尔，D·莱楚加巴莱斯特罗斯，M·里贝，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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