【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的来说涉及用于治疗性用途的新的化合物和方法。更具体来说，本专利技术涉及一类新的治疗剂，它们是janus激酶1的安全有效的抑制剂。本专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和它们的制备方法以及在各种不同疾病和障碍(例如炎性疾病、免疫介导性疾病或癌症)的治疗中的用途。
技术介绍
1、janus激酶(jak)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过janus激酶-转录信号转导激活物(jak-stat)通路转导细胞因子介导的信号。在人类中，在jak酶家族中存在4个成员，即jak1、jak2、jak3和tyk2。该家族由两个相邻的激酶结构域jh1和jh2的存在来定义，其中jh1执行参与通路激活的磷酸化，而jh2调控jh1的功能(thomas等，2015britishjournal of cancer 113,365–371)。
2、这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体例如共同γ-链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(murray等，2007immunol.178(5):2623-2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种jak与它们的7种下游底物即stat家族成员的组合发出信号。(ghoreschi等，2009immunol rev.228(l):273-287)。
3、所述jak-stat信号通路通过细胞外部的化学信号与细胞核的通讯，通过转录引起基因的激活，在许多基础生物学过程例如凋亡和炎症中发挥重要作用。功能失调的jak-stat通路可能引起大量疾病，例如癌症和影响免疫系统的疾病。
<...【技术保护点】
1.一种化合物，其具有结构式(I)：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H，所述化合物具有结构式(II)：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n是1，所述化合物具有结构式(III)：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，所述化合物具有结构式(IV)：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1和R4两者都是H。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是甲基，并且R4是H。
7.根据权利要求1、2和4-6中任一项所述的化合物，其中n是1。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是H。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R4是H，n是1，所述化合物具有结构式(V)：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是H，所述化合物具有结构式(VI)：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2包含：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中不超过一个RL不存在。
13.根据权利
14.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是1。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是2。
16.一种化合物，其具有结构式(VII)：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中不超过一个RL不存在。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中每个m独立地是1、2或3并且至少一个m不是1。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中每个m是2。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的化合物，其中R4是H。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的化合物，其中R1是H。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求20或23所述的化合物，其中R4是H并且n是1，所述化合物具有结构式(VIII)：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是甲基并且R3是H。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中R1和R3两者都是H，所述化合物具有结构式(IX)：
27.根据权利要求16-26中任一项所述的化合物，其中R5是Rx。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中Rx是直链或支链C1-C6烷基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中Rx是直链或支链C2-C4烷基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中Rx是正丙基或异丙基。
31.根据权利要求16-26中任一项所述的化合物，其中R5是NRxRy。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Rx和Ry之一是H。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中所述Rx和Ry与NRxRy中的N一起形成3至5元杂环基，其任选地被卤素、CN、OR’、NR’R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述杂环基是4元杂环基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其具有代替氢的一个或多个氘原子。
36.根据权利要求35所述的化合物，其一个氢被氘原子代替。
37.一种药物组合物，其包含可在哺乳动物包括人类中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，以及可药用赋形剂、载体或稀释剂。
38.一种单位剂型，其包含根据权利要求37所述的药物组合物。
39.根据权利要求38所述的单位剂型，其是片剂或胶囊。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物以及可药用赋形剂、载体或稀释剂在制备用于治疗与Janus激酶1(JAK1)相关的疾病或障碍的药物中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述疾病或障碍是炎性疾病、免疫介导性疾病和癌症中的一种或多种。
42.根据权利要求40所述的用途，其中所述疾病或障碍是自身免疫性疾病。
43.根据权利要求40所述的用途，其中所述疾病或障碍选自：哮喘，过敏症，关节炎，炎性肠病，内分泌病，神经退行性疾病，孤独症谱系障碍，抑郁症，阿兹海默氏病，格林-巴利综合征，强迫症，视神经炎，视网膜变性，干眼综合征DES，干燥综合征，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)...
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有结构式(i)：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r4是h，所述化合物具有结构式(ii)：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n是1，所述化合物具有结构式(iii)：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是h，所述化合物具有结构式(iv)：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1和r4两者都是h。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1是甲基，并且r4是h。
7.根据权利要求1、2和4-6中任一项所述的化合物，其中n是1。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中r3是h。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是h，r4是h，n是1，所述化合物具有结构式(v)：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中r3是h，所述化合物具有结构式(vi)：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r2包含：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中不超过一个rl不存在。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m独立地是1、2或3。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是1。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是2。
16.一种化合物，其具有结构式(vii)：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中不超过一个rl不存在。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中每个m独立地是1、2或3并且至少一个m不是1。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中每个m是2。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的化合物，其中r4是h。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的化合物，其中r1是h。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的化合物，其中r1是甲基。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求20或23所述的化合物，其中r4是h并且n是1，所述化合物具有结构式(viii)：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中r1是甲基并且r3是h。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中r1和r3两者都是h，所述化合物具有结构式(ix)：
27.根据权利要求16-26中任一项所述的化合物，其中r5是rx。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中rx是直链或支链c1-c6烷基。
29.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：万昭奎，迈克尔·劳伦斯·巴斯克斯，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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