不加人血清白蛋白(HSA)的蛋白质药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于稳定药物中的蛋白质活性成分的组合物（１），所述组合物包含以下两种成分：ａ）表面活性物质，优选非离子洗涤剂（表面活性剂））；和ｂ）至少两种氨基酸的混合物，所述至少两种氨基酸为Ｇｌｕ和Ｇｌｎ或Ａｓｐ和Ａｓｎ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不加人血清白蛋白(HSA)的蛋白质药物制剂本专利技术涉及由低分子量非肽物质组成的组合物，其稳定配入药物中的蛋白质药剂，并因此摒除了HSA的使用。本专利技术还涉及一种药物组合物，其除蛋白质药剂外还包含由低分子量非肽物质组成的组合物。基因工程技术的发展提供了多种其药剂为蛋白质的新型药物。与其药剂由低分子量物质组成的常规药物相比，高分子蛋白在低物质量下表现出高效，并因此能分别以非常低的浓度和剂量应用。在各自这样低的浓度和剂量下，药物生产商面临着问题。即蛋白质具有粘着到固体表面上的性质。由于这种吸附，大部分施用的蛋白质药剂丢失。当然，施用的蛋白质浓度越低，这种效果就越严重。没有合适的配方，蛋白质药剂甚至可全部丢失。这些药物和蛋白质药剂各自的另一个问题在于蛋白质的高度不稳定性。例如，它们可分别地易被氧化(半胱氨酸残基、蛋氨酸残基)和去氨基(天冬酰胺)，或它们可分别裂解成片段和聚集成高级复合物。有效的制剂应避免这种蛋白质药剂的丢失，并应保证稳定的产品。由于蛋白质结合到表面上是非特异性的，因此可通过加入极度过量的另外(非特异性)的蛋白质来防止药剂的丢失。由于这种另外的蛋白质应优选完全没有药理学活性，并也应不刺激抗体的产生，因此人血清白蛋白(HSA)目前用于这些目的，另外它可低价格得到，所以可大量施用它作为血浆替代物。因此目前市场上的几种药物(各种干扰素、生长因子、凝血因子、肉毒梭菌毒素和疫苗)都包含HSA作为稳定剂。HSA为从人血液中得到的产物，因此，尽管有强制性检测，其可被污染(如病毒)，并且其可能为含HSA的药物的接受者提供疾病传播(尤其作为新病原体(可)时常出现，这不能通过试验及时登记)。因此，对药物批准负责任的管理机构鼓励在新批准的药物中代替HSA。出于这个原因，在药物制剂中应不使用HSA-只要它能被其它物质代替。人血清白蛋白(HSA)由于多种原因而特别适用于蛋白质药剂的制剂。它是一种蛋白质，并因此可分别抑制和中和蛋白质药剂处的全部非特异性反-->应。这尤其适用于界面(液-固、液-气)处的反应，其能导致药剂的变性(Henson等(1970)，Colloid Interface Sci 32，162-165)。HSA的存在防止变性。此外，蛋白质通过疏水相互作用对它们非特异性结合的表面有亲合力(NordeW.(1995)Cells Mater 5，97-112)。表面上的结合位点可被过量HSA饱和，从而蛋白质药剂保留在溶液中，如果蛋白质药剂的剂量被降低，这尤其是必须的。另外，HSA的存在防止了装填和任选冻干过程中以及药物存贮过程中的变性过程(例如，防氧化降解过程或防天冬酰胺的去氨化)。以这种方式保护药剂的蛋白质本身自然应不表现出任何药理学活性，这是HSA满足的先决条件。HSA为人蛋白，应不作为抗原，即应不刺激抗体产生。但是，由于HSA是从血液中分离并通过物理化学方法纯化，因此不能严格排除在纯化过程中，新的表位即新的抗原结构出现，HSA和蛋白质药剂的混合物的接受者对其形成抗体。这可能导致不需要的副反应。由于可能的副反应，因此不同蛋白质和寡肽混合物各自的使用是不需要的。原则上，明胶也可视为稳定剂。它是一种由动物来源的蛋白质，其激发免疫反应，并还可为病原体的载体。分别用于蛋白质药剂的HSA和其它合适的稳定剂的用途还对包含蛋白质药剂的药物特别重要，它们以非常低的剂量被给药，因为蛋白质尤其在低浓度下是极其不稳定的，此外，立刻结合到可用的非特异性结合位点上。因此，它们丧失了治疗用途。作为以非常低剂量施加的蛋白质药剂的例子，可提到肉毒梭菌神经毒素。这些高度活性的蛋白质在最低剂量下有活性(它们和A型肉毒梭菌的神经毒素分别为全部到目前为止开发的药物之一，其能在最低剂量下被给药(500pg/瓶)。除了使用保护药剂外，这种非常低量的蛋白质会丢失。从基本上描述HSA作为这种保护药剂的现有技术来看，需要提供HSA的替代物作为药物中蛋白质药剂的稳定剂。因此，本专利技术人解决了这个问题，开发了保护/稳定药物中蛋白质药剂的组合物，其至少与HSA一样好。本专利技术人通过开发由低分子量非肽物质组成的组合物解决了提出的问题，该组合物稳定配制在药物中的蛋白质药剂，并且该组合物因此摒除了HSA的使用。这种组合物在下文中称为用于稳定的组合物。根据第一个方面，本专利技术涉及不含无关蛋白质的组合物，该组合物可配-->制成具有蛋白质药剂的药物。这种用于稳定的组合物优选基于低分子量物质，它们按照European Pharmacopoe(Ph.Eur.)生产，并被批准作为药物佐剂。具体地，组合物允许上述HSA，并不仅保证蛋白质药剂和药物没有损失药剂地分别稳定存贮，而且消除了给药被感染药剂污染的各种药物风险。令人惊奇地是，这种低分子量和“简单”的物质，当它们按照本专利技术用于稳定组合物时，表现出所需的性能并能代替HSA。根据本专利技术的用于稳定的组合物通过没有副反应的不同低分子量物质的组合来代替HSA，这些物质通过吸附到表面上以及通过溶解或冻干的蛋白质药剂的变性和化学降解过程防止蛋白质药剂的丧失。此外，稳定组合物防止药剂的降解，同时在高温下存贮它经过＞6个月的时期。根据本专利技术的用于稳定的组合物列出了权利要求1中指出的成分，这些成分为：a)表面活性物质，具体是非离子洗涤剂(表面活性剂)，和b)至少两种氨基酸的混合物，其中至少两种氨基酸为Glu和Gln或Asp和Asn。根据另一优选实施方案，根据本专利技术的用于稳定的组合物包含一种或多种以下其它成分：c)二糖，优选蔗糖(甘蔗糖)、海藻糖或乳糖，d)乙二胺四乙酸(EDTA)，优选以一种其盐的形式，如Na4-EDTA。根据本专利技术的优选用于稳定的组合物包含成分a)、b)和(c)，或成分a)、b)和d)，或成分a)、b)、c)和d)。所有这些优选的组合物都可溶于水性介质中或它们为水溶液。有利的是用于稳定的组合物中使用的全部物质都被批准为用于药物制剂的佐剂，并因此经过详细毒性检测，这意味着它们可混合到根据本专利技术的用于稳定的组合物中而不用进一步检测。令人惊奇的是，这些简单物质的精确限定的组合表现出所需的性能，即能为蛋白质药剂提供稳定的不含血清白蛋白的制剂。根据第二个方面，本专利技术涉及包含蛋白质药剂和上述用于稳定的组合物的药物组合物，用于稳定的组合物包括成分a)和b)或为上述优选用于稳定的组合物的一种。优选在包含成分a)和b)和任选还有c)和/或d)的水溶液(溶解的)中分别制-->备药剂和蛋白质药剂。随后可冻干该溶液。如果溶液实际上要被冻干，则先加入成分c)是尤其有利的。在冻干后，药物组合物作为粉末存在，其可被重构(reconstituted)(优选用注射用水(WFI))。因此，药物组合物优选以可溶于水介质的冻干或真空干燥粉末的形式存在。在治疗施用前，冻干的组合物和粉末各自优选用注射用水(WFI)重构。药物组合物可仍然还以液体形式存在，优选作为水溶液。本专利技术的优选药物组合物几乎包含上述成分a)和b)，作为蛋白质的凝血因子如因子VIII(抗血友病球蛋白)，细胞因子如干扰素，尤其如α、β或γ干扰素，酶如尿激酶或链激酶，纤溶酶原激活剂或超纯神经毒素(对于“超纯神经毒素”的定义另参见下文)和神经毒素络合物，超纯神经毒素和神经毒素络合物分别来自肉毒梭菌，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于稳定药物中蛋白质药剂的组合物，该组合物包含以下成分：ａ）表面活性物质，优选非离子洗涤剂（表面活性剂），和ｂ）至少两种氨基酸的混合物，其中至少两种氨基酸为Ｇｌｕ和Ｇｌｎ或Ａｓｐ和Ａｓｎ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-7-22 103 33 317.71.用于稳定药物中蛋白质药剂的组合物，该组合物包含以下成分：a)表面活性物质，优选非离子洗涤剂(表面活性剂)，和b)至少两种氨基酸的混合物，其中至少两种氨基酸为Glu和Gln或Asp和Asn。2.根据权利要求1的组合物，还包括至少一种以下成分：c)二糖，优选蔗糖(甘蔗糖)、海藻糖或乳糖，d)乙二胺四乙酸(EDTA)，优选一种其盐的形式，如Na4-EDTA。3.根据权利要求1或2的组合物，包括成分a)、b)和(c)，成分a)、b)和d)，或成分a)、b)、c)和d)。4.根据前述权利要求中任意一项的组合物，其中组合物可溶于水性介质中或作为水溶液存在。5.药物组合物，包括蛋白质药剂和根据前述权利要求中任意一项的用于稳定的组合物。6.根据权利要求5的药物组合物，其中药物组合物以可溶于水性介质的冻干或真空干燥粉末形式存在。7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中蛋白质药剂为凝血因子如因子VIII(抗血友病球蛋白)，细胞因子如干扰素，尤其是α、β或γ干扰素，酶如尿激...

【专利技术属性】
技术研发人员：于尔根弗雷弗特，
申请(专利权)人：比奥泰康医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]