【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本公开文本涉及作为松弛素家族肽受体1(rxfp1)激动剂的新型化合物、含有它们的组合物以及使用它们例如治疗心力衰竭、纤维化疾病和相关疾病诸如肺疾病(例如，特发性肺纤维化)、肾脏疾病(例如，慢性肾脏疾病)和肝疾病(例如，非酒精性脂肪性肝炎和门静脉高压)的方法。
2、人松弛素激素(也称为松弛素或h2松弛素)是一种由53个氨基酸构成的6-kda肽，其活性最初是frederick hisaw在1926年将来自猪黄体的粗提取物注射到原始豚鼠体内并且观察到纤维软骨耻骨联合关节松弛时发现的(hisaw fl.,proc.soc.exp.biol.med.,1926,23,661-663)。松弛素受体以前被称为lgr7，但现在正式称为松弛素家族肽受体1(rxfp1)，并且在2002年作为松弛素受体被去孤儿化(hsu sy.等人,science,2002,295,671-674)。rxfp1在小鼠与人之间具有相当好的保守性，具有85％的氨基酸同一性，并且基本上在人和其他物种中普遍表达(halls ml.等人,br.j.pharmacol.,2007,150,677-691)。松弛素和rxfp1的细胞信号传导途径取决于细胞类型，并且相当复杂(halls ml.等人,br.j.pharmacol.,2007,150,677-691；halls ml.等人ann.n y acad.sci.,2009,1160,108-111；halls ml.,ann n y acad.sci.,2007,1160,117-120)。研究得
3、自从松弛素最初被发现以来，许多实验工作都聚焦于勾绘松弛素在女性生殖生物学中所起的作用以及在哺乳动物怀孕期间发生的生理变化(sherwood od.,endocr.rev.,2004,25,205-234)。在人妊娠期内，为了满足胎儿对其施加的营养需求，女性身体经受全身血管阻力(svr)显著降低约30％，并且心排血量增加约50％(jeyabalan ac.,k.p.,reanl和electolyte disorders.2010,462-518)，(clapp jf.&capeless e.,am.j.cardio.,1997,80,1469-1473)。另外的血管适应性包括总体动脉依从性增加约30％(这对于维持高效的心室-动脉耦合(ventricular-arterial coupling)非常重要)，以及肾血流量(rbf)和肾小球滤过率(gfr)二者增加约50％(这对于代谢废物消除非常重要)(jeyabalan ac.,k.p.,reanl and electolyte disorders.2010,462-518)，(poppas a.等人,circ.,1997,95,2407-2415)。啮齿动物的临床前研究以及在各种患者环境中进行的临床研究二者都提供了松弛素至少在某种程度上参与了介导这些适应性生理变化的证据(conrad kp.,regul.integr.comp.physiol.,2011,301,r267-275)，(teichman sl.等人,heartfail.rev.,2009,14,321-329)。重要的是，许多这种适应性反应将很可能对hf患者有益，因为过度纤维化、动脉依从性差和肾功能差都是心力衰竭患者的常见特征(mohammed sf.等人,circ.,2015,131,550-559)，(wohlfahrt p.等人,eur.j.heart fail.,2015,17,27-34)(damman k.等人,prog.cardiovasc.dis.,2011,54,144-153)。
4、心力衰竭(hf)，在血流动力学上定义为“由于心脏泵功能受损而导致的全身性灌注不足以满足身体的代谢需求”，对当今的医疗保健系统来说代表着巨大的负担，据估计，美国的患病数为580万并且全球大于2300万(roger vl.等人,circ.res.,2013,113,646-659)。据估计，到2030年，仅在美国就将有另外300万人患有hf，比2010年增加25％。2010年与hf相关的估计直接成本(2008年，美元)为250亿美元，预计到2030年将增长到780亿美元(heidenreich pa.等人,circ.,2011,123,933-944)。令人惊讶的是，在美国，9例死亡中有1例的死亡证明上提到心力衰竭(roger vl.等人,circ.,2012,125,e2-220)，并且hf诊断后的生存率随着时间的推移而提高(matsushita k.等人,diabetes,2010,59,2020-2026)，(roger vl.等人,jama,2004,292,344-350)，死亡率仍然很高，其中约50％的患有hf的人在诊断后5年内死亡(roger vl.等人,circ.,2012,125,e2-220)，(roger vl.等人,jama,2004,292,344-350)。
5、hf的症状是心排血量不足的结果，并且根据疾病的晚期阶段，可能使人相当虚弱。hf的主要症状和体征包括：1)由于来自左心室的前向血流无效和肺毛细血管床压力升高导致的肺水肿引起的呼吸困难(难以呼吸)；2)当右心室无法适应全身性静脉回流时，就发生下肢水肿；以及3)由于心脏衰竭无法维持满足身体代谢需求的足够心排血量(co)而导致的疲劳(kemp cd.,&conte jv.,cardiovasc.pathol.,2011,21,365-371)。此外，与症状的严重程度相关，hf患者通常被描述为“代偿性”或“失代偿性”。在代偿性心力衰竭中，症状是稳定的，并且不存在液体潴留和肺水肿的许多明显特征。失代偿性心力衰竭是指恶化，其可能呈现为肺水肿急性发作、运动耐量下降和劳累时呼吸急促渐增(millane t.等人,bmj,2000,320,559-562)。
6、与心脏功能差不能满足代谢需求的简单定义相反，大量的促成性疾病、众多的危险因素以及最终导致心力衰竭的多种病理变化使这种疾病变得极其复杂(jessup m.&brozena s.,n.engl.j.med.,2003,348,3007-2018)。被认为与hf的病理生理学有关的伤害性事件范围从非常急性(诸如心肌梗死)到更慢性的损伤(诸如终身高血压)。从历史上看，hf主要被描述为“收缩期hf”，其中左心室(lv)收缩功能下降限制了血液排出，并且从而导致射血分数降低(ef是每搏输出量/舒张末期容积)；或“舒张期hf”，其中主动松弛减少，并且被动僵硬增加，限制了舒张期的lv充盈，但总体上ef是维持的(borlaug ba.&pauluswj.,eur heart j.,2011,32,670-679)。最近，随着人们本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式(V)：
6.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(VI)：
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(VII)：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(VIII)：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IX)：
13.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.一种用于治疗与松弛素相关的疾病
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病选自心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、急性冠状动脉疾病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭和心脏医源性损害。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病是心力衰竭。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病是纤维化。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ii)：
3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(iii)：
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(iv)：
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式(v)：
6.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(vi)：
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(vii)：
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【专利技术属性】
技术研发人员：L·M·史密斯二世，D·J·P·平托，M·J·奥尔瓦特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：
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