【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，尤其涉及一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤的发生是一个多阶段、复杂的过程，严重危害着人类的生命和健康，是导致人类死亡的一个主要原因。近年来，随着现代医学的发展，分子生物学技术也得到了相应的提高，人们逐渐从分子、基因水平对肿瘤的发病机制有了深入的研究，使得肿瘤的靶向治疗技术成为肿瘤治疗领域的研究热点。靶向治疗用于治疗潜在治愈和姑息性肿瘤部位，并可与化疗、手术和放疗联合使用，能够有效抑制癌细胞的增殖和生长，并诱导癌细胞凋亡。自此，抗肿瘤药物的研发开始进入靶向药物研发的爆炸时代，其中，对酪氨酸激酶的研究最为热门。小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂已经取得了重大进展，在一定程度上克服了传统细胞毒性抗癌药物难以避免的选择性差、不良反应多等问题。
2、在多种癌症中都发现c-met和axl的过度表达或异常表达，对癌细胞的耐药性和转移均具有一定的作用。因此，开发受体酪氨酸激酶c-met和axl的小分子抑制剂不仅给现有的癌症治疗提供了全新的治疗手段，还可为癌症治疗过程中的耐药性和癌细胞的转移提供新的解决方案，对抗癌治疗具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为了提供新型的酪氨酸激酶c-met和axl的小分子抑制剂，为癌症治疗过程中的耐药性和癌细胞的转移提供新的解决方案，本专利技术提供一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
3、一方面，本专利技术提供了一种嘧啶类衍生物，其结构如
4、
5、其中，r1为
6、r2为c1～c3烷基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3烯基或c3～c5环烷基；
7、r3为卤素或甲基。
8、相对于现有技术，本专利技术提供了一种新型结构的嘧啶类衍生物，本专利技术将具有良好活性的嘧啶环作为母核结构，以无取代苯环作为桥梁结构，并引入卤代苯环、烷氧基取代苯环、羟甲基取代苯环、乙酰基取代苯环、磺酰胺基取代苯环或吗啉环作为侧链，有效提高了化合物的生物活性，因此，本专利技术不但丰富了嘧啶类化合物的种类，还为发展新型抗肿瘤药物提供了一种新化合物，对于研究嘧啶类类化合物的活性以及扩大该类化合物在药物合成中的应用具有十分重要的意义，为研究具有高生理活性的新型抗肿瘤药物、以及解决癌症治疗过程中的耐药性和癌细胞的转移等问题提供了基础。
9、进一步地，所述卤素为f、cl或br。
10、进一步地，r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环戊基。
11、进一步地，r3为f、cl或甲基。
12、更进一步地，所述嘧啶类衍生物的结构式如式1～式16所示：
13、
14、优选的，所述嘧啶类衍生物的结构式如下：
15、
16、另一方面，本专利技术还提供了一种上述嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
17、步骤a，溶剂a中，将式(ⅱ)所示的取代苯基异氰酸酯和氨乙烯基丙二酸二乙酯在有机碱的作用下进行亲核加成反应，得式(ⅲ)所示化合物；
18、
19、步骤b，溶剂b中，将式(ⅲ)所示化合物与乙醇钠进行加成和成环反应，得式(ⅳ)所示化合物；
20、
21、步骤c，溶剂c中，将式(ⅳ)所示化合物和碘代烷基r2-i在无机碱的作用下进行取代反应，得式(ⅵ)所示化合物；
22、
23、步骤d，溶剂d中，将式(ⅵ)所示化合物在酸性条件下进行水解，得式(ⅶ)所示化合物；
24、
25、步骤e，溶剂e中，将式(ⅶ)所示化合物和4-氨基苯酚在有机碱和缩合剂的作用下进行酸胺缩合反应，得式(ⅷ)所示化合物；
26、
27、步骤f、溶剂f中，式(ⅷ)所示化合物和2,4-二氯嘧啶在无机碱的作用下进行取代反应，得式(ⅸ)所示化合物；
28、
29、步骤g，溶剂g中，式(ⅸ)所示化合物和胺类化合物r1-nh2在对甲基苯磺酸的作用下进行取代反应，得式(ⅰ)所示嘧啶类衍生物。具体合成路线如下：
30、
31、本专利技术合成了一种新型结构的嘧啶类衍生物的制备方法，工艺简单，操作方便，原料易得，无需特殊设备，生产效率高，更加适合工业化大规模生产应用。
32、需要说明是的，本专利技术中所有原料均可通过本领域技术人员熟知的方法制备或直接商购得到。
33、进一步地，步骤a中，所述溶剂a为二氯乙烷，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺。
34、进一步地，步骤a中，所述亲核加成反应的温度为75℃～85℃，反应时间为4h～5h。
35、具体地，作为本专利技术的一种实施方式，步骤a反应结束后，还包括后处理过程：将反应液在冰浴中冷却，固体析出后，经甲基叔丁醚过滤和洗涤，干燥，得式(ⅲ)所示化合物。
36、进一步地，步骤b中，所述溶剂b为乙醇。
37、进一步地，步骤b中，所述加成和成环反应的温度为室温，反应时间为4h～5h。
38、具体地，作为本专利技术的一种实施方式，步骤b反应结束后，还包括后处理过程：反应结束后，将反应液减压浓缩，调节体系ph至酸性，乙酸乙酯萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得式(ⅳ)所示化合物。
39、进一步地，步骤c中，所述溶剂c为n,n-二甲基甲酰胺，所述无机碱为碳酸钾。
40、进一步地，步骤c中，所述取代反应的温度为60℃～70℃，反应时间为12h～15h。
41、具体地，作为本专利技术的一种实施方式，步骤c反应结束后，还包括后处理过程：将反应液于冰水浴中冷却，固体析出后，过滤，干燥，得式(ⅵ)所示化合物。
42、进一步地，步骤d中，所述溶剂d为1,4-二氧六环。
43、进一步地，步骤d中，所述水解反应的温度为70℃～80℃，水解反应的时间为6h～7h。
44、具体地，作为本专利技术的一种实施方式，步骤d反应结束后，还包括后处理过程：将反应液冷却至室温后，将反应液加入冰水浴中，固体析出后，经石油醚进行过滤和洗涤，干燥，得式(ⅷ)所示化合物。
45、进一步地，步骤e中，所述溶剂e为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺，所述缩合剂为o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯。
46、进一步地，步骤e中，所述酸胺缩合反应具体步骤为：
47、将式(ⅶ)所示化合物、有机碱和缩合剂加入溶剂e中，惰性气氛下，于-5℃～5℃，搅拌反应1h～2h；将4-氨基苯酚溶于溶剂e中，缓慢滴入反应液中，室温反应6h～7h，得式(ⅷ)所示化合物。
48、具体地，作为本专利技术的一种实施方式，步骤e反应结束后，还包括后处理过程：将反应液加入冰水浴中，固体析出后，过滤，干燥，得粗品；将滤液用乙酸乙酸萃取3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种嘧啶类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
2.如权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，所述卤素为F、Cl或Br。
3.如权利要求2所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环戊基。
4.如权利要求3所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R3为F、Cl或甲基。
5.如权利要求1～4任一项所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，其结构式如式1～式16所示：
6.一种权利要求1～5任一项所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.如权利要求6所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂A为二氯乙烷，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；和/或
8.权利要求1～5任一项所述的嘧啶类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备酪氨酸激酶c-Met与Axl抑制剂中的应用。
9.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的嘧啶类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
10.如权利要求9所述
...【技术特征摘要】
1.一种嘧啶类衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，所述卤素为f、cl或br。
3.如权利要求2所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环戊基。
4.如权利要求3所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，r3为f、cl或甲基。
5.如权利要求1～4任一项所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，其结构式如式1～式16所示：
6.一种权利要求1～5任一项所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以...
【专利技术属性】
技术研发人员：高金龙，管惠，黄道伟，徐瑜晗，李思业，李视栋，胡鸣函，王泽轩，张志光，吴海霞，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：
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