【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的制备相关，具体为一种奥司他韦的合成新工艺。
技术介绍
1、磷酸奥司他韦的化学名(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，1996年由gilead公司研制成功，1999年先在瑞典首次上市，同期在美国上市，2001年10月在我国上市，已经成为抗流感领域的重磅品种。结构式如下所示：
2、。
3、申请号为96190133 .0、97198043 .8、01116366 .6和200880107628.4等gilead和roche公司专利工艺分别是以奎宁酸和莽草酸为主原料制备磷酸奥司他韦，罗氏公司大生产工艺就以莽草酸为原料。这些专利需要使用叠氮化钠、三甲基磷和三氟甲磺酸等危险品，尤其叠氮化钠本身容易爆炸，在生产过程中容易生成剧毒品叠氮氢酸和极易爆炸的叠氮化铅和叠氮化铜等，生产安全压力极大。广州同隽医药申报了201310182987.9专利，以环氧化合物为原料，通过6步反应得到磷酸奥司他韦。该方法规避了叠氮化钠的使用，但使用三氟化硼乙醚和氢化钠，使得生产安全压力也较大；工艺中三氟乙酸在80°c带压力反应。罗氏公司2001年(17步反应，收率22.3％，发表于org .proc.res.dev.)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为钯碳，用乙醇胺供氢脱烯丙基，收率仅为68％～73％，而且脱双烯丙基更不理想，我们通过试验发现，在3质量0.1倍10％钯碳下采用乙醇胺供氢基本不反应，在3质量3.0倍10％钯碳才能基本反应完。需要使用正常量3
技术实现思路
1、针对上述不足，本专利技术旨在提供一种奥司他韦的合成新工艺，通过对diels alder的手性控制，使用简单易得的原料在温和的反应条件下直接环合得到目标化合物，操作简单，生产危险性小，再进一步反应得到奥司他韦简单直接的得到奥司他韦，本专利技术技术方案如下：
2、一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：
3、第一步，将反式反应物化合物ⅰ溶于有机溶剂，加入反应物ⅱ，加入碱试剂以及手性试剂，100～120℃下加热反应，hplc监测反应的进行，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；
4、第二步，将第一步所得的化合物ⅲ溶于有机溶剂，加入碱催化剂，加入氨水；室温下反应，hplc监测反应的进行，反应结束后，分离产物，得到目标化合物ⅳ；
5、具体反应路线如下所示：
6、。
7、进一步的，所述第一步反应所用溶剂为二甲基亚砜dmso。
8、进一步的，所述第一步反应所用加热温度为110～115℃。
9、进一步的，所述第一步所用手性试剂为三氟甲烷磺酸锌与手性双噁唑啉配体1:2的配合物，所述手性双噁唑啉配体结构式为。
10、进一步的，所述手性试剂的用量为化合物ⅰ的3～5mol%，优选为5mol%。
11、进一步的，所述第一步反应化合物ⅰ与化合物ⅱ的物质的量之比为1:1.0～1.2，优选为1：1.1。
12、进一步的，所述第一步反应中碱试剂为三乙胺，所述碱试剂用量为化合物ⅰ的2eq。
13、进一步的，所述第二步反应所用氨水浓度为2～5mol/l，所述反应物ⅲ与氨水的摩尔比为1:1。
14、进一步的，所述第二步反应所用溶剂为40wt%乙醇的水溶液。
15、进一步的，所述第二步反应的催化剂为氢氧化钠的2mol/l水溶液，所用摩尔量为化合物ⅲ的1.0eq。
16、本专利技术的有益效果是：1.通过手性催化剂控制diels alder反应的手性中心的合成，结合反应物和产物的空间位阻，有效的控制反应物的产生，使得产物的手性及选择性得到充分的控制，有效提高收率；2.本专利技术反应步骤少，操作简单，反应条件温和，产品收率高，反应选择性好，废弃物少，产物后处理方便，适合工业化扩大规模生产。
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1.一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为二甲基亚砜DMSO。
3.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用加热温度为110～115℃。
4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步所用手性试剂为三氟甲烷磺酸锌与手性双噁唑啉配体1:2的配合物，所述手性双噁唑啉配体结构式为。
5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述手性试剂的用量为化合物Ⅰ的3～5mol%。
6.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的物质的量之比为1:1.0～1.2。
7.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应中碱试剂为三乙胺，所述碱试剂用量为化合物Ⅰ的2eq。
8.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应所用氨水浓度为2～5m
9.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所
10.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应的催化剂为氢氧化钠的2mol/L水溶液，所用摩尔量为化合物Ⅲ的1.0eq。
...【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为二甲基亚砜dmso。
3.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用加热温度为110～115℃。
4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述第一步所用手性试剂为三氟甲烷磺酸锌与手性双噁唑啉配体1:2的配合物，所述手性双噁唑啉配体结构式为。
5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的合成新工艺，其特征在于：所述手性试剂的用量为化合物ⅰ的3～5mol%。
6.根据权利要求1所述的一种奥司...
【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，张光明，钱若灿，尹强，李忠运，王付全，陈正辉，孙守都，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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