一种肝素锂的精制工艺制造技术

技术编号：42205353 阅读：10 留言：0更新日期：2024-07-30 18:50

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种肝素锂的精制工艺。该工艺过程包括：以肝素钠粗品为原料，超声辅助下采用LiCl进行盐解；然后将盐解液先通过锂型阳离子树脂交换转锂，再通过氯型阴离子树脂交换纯化；接着采用ClO<subgt;2</subgt;氧化除蛋白并脱色；最后将氧化液经过旋转蒸发、醇沉、干燥制得肝素锂精品。本发明专利技术工艺采用LiCl进行树脂预处理、盐解、洗涤、洗脱，使Na<supgt;+</supgt;和Li<supgt;+</supgt;交换更完全；ClO<subgt;2</subgt;氧化效果好，受pH影响小；因LiCl易溶于乙醇，便于醇沉时脱盐，减少了肝素损失和有机溶剂的消耗。制得的肝素锂精品呈白色絮状粉末，回收率达到42.9％以上，产品效价达到170IU·mg<supgt;‑1</supgt;以上，可作为预置医用采血器的抗凝剂应用于临床血液检测。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药，具体涉及一种肝素锂的精制工艺。

技术介绍

1、肝素盐是当前世界上使用最广泛的抗凝血剂，它是一种高度硫酸化的天然糖胺聚糖的金属盐形式。肝素主要在哺乳动物肥大细胞的高尔基体中合成，在肝脏、肺和肠中最为丰富，肝素盐是从动物内脏中分级分离或解聚的产物。由于其具有体内半衰期长、生物利用度高、副作用小、使用方便等优点，在实践中得到了更广泛的应用。目前，临床上常用的肝素盐有钠盐、钙盐和锂盐制剂，主要用于血栓栓塞性疾病、心血管疾病、临床血液检验的抗凝血作用等方面的诊疗。由于肝素锂比肝素钠、肝素钙螯合力低，具有更优的抗凝血活性，对水分子运动的影响小，同时对血液标本中na+、ca2+等电解质检测干扰少，不影响红细胞体积，不引起溶血，在血液检验中具有独特的价值，广泛应用于生化检验、常规血液标本的采集与抗凝，目前正逐步取代肝素钠、肝素钙应用于临床(chew-harris j，appleby s，richards a m，et al.analytical，biochemical and clearance considerations ofsoluble urokinase plasminogen activator receptor(supar)in healthy individuals[j].clinical biochemistry，2019，69:36-44)。

2、肝素-蛋白质的复合物是肝素在生物体内存在最多的形式。目前肝素的初步提取工艺尚不能将其与蛋白质有效的分离，这也是导致肝素粗品效价较低的原因。因此，

技术实现思路

1、为解决现有离子交换法精制肝素锂时效价偏低、成本较高的问题，本专利技术以粗品肝素钠和氯化锂为原料，采用超声盐解和二氧化氯氧化粗品肝素，并通过先转锂后精制的反向离子交换工艺制备肝素锂抗凝剂。本专利技术为肝素盐的精制工艺和临床应用提供基础数据和技术支撑。

2、本专利技术采用以下技术方案：

3、一种肝素锂的精制工艺，工艺过程包括：首先以粗品肝素钠为原料，采用licl在超声下进行盐解；然后将肝素钠盐解液先通过732-li型阳离子树脂交换转锂；再经过d254-cl型阴离子树脂交换进行纯化；接着采用clo2氧化除蛋白并脱色；最后将氧化液经过旋转蒸发、醇沉、干燥制得肝素锂精品。

4、本专利技术通过单因素实验和正交实验优化了超声盐解、离子交换、clo2氧化、乙醇沉淀时的最佳工艺参数，并对其组成、结构和性能进行了表征，进一步测定其体外抗凝血性能。

5、如图1所示，本专利技术精制工艺的具体步骤如下：

6、(1)licl超声盐解：向10g·l-1的粗品肝素钠(60.1iu·mg-1)水溶液中按30g·l-1添加licl固体，混合均匀后置于超声清洗机中在50℃下超声盐解5h，离心取上清液。现有技术中盐解时常用nacl，而nacl在有机溶剂中溶解度低，会导致后续醇沉脱盐困难，从而使产品含盐量高，效价偏低、沉淀时消耗的有机溶剂多。本专利技术采用licl替代nacl进行盐解，同时辅以超声，不仅盐用量减小，盐解效果良好，还避免了na+在离子交换过程中消耗树脂中的li+，同时因nacl难溶于乙醇，licl易溶于乙醇，大大提升了醇沉脱盐的效果，无需多次醇沉，减少了有机溶剂的消耗和肝素的损失。

7、(2)阳离子交换转锂：将步骤(1)中上清液通过预处理好的732-li型阳离子树脂，按阳离子树脂吸附比(即732-li型阳离子树脂与肝素钠质量比)60:1吸附50min，实现na+和li+交换完全，收集肝素锂流出液。其中，732-h型阳离子树脂交换柱使用前需经过水洗-hcl-naoh-hcl-licl预处理，得到732-li型阳离子树脂。本专利技术在步骤(1)中采用licl盐解，有助于本步骤在离子交换过程中转锂完全，因为本专利技术是需要将肝素钠最终完全转化为肝素锂，在转换过程中只有肝素钠交换树脂中的li+，licl不需交换，而如果加入的是nacl，则会在转锂过程中和肝素钠竞争置换树脂中的li+，造成树脂消耗量大或转锂不彻底。

8、(3)阴离子交换纯化：将步骤(2)中肝素锂流出液用tris-hcl缓冲溶液调ph8.5，然后通过预处理好的d254-cl型阴离子树脂交换柱吸附肝素，再分别用ph 8.5的30g·l-1li本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，以粗品肝素钠为原料，超声波辅助下采用LiCl进行盐解；然后将盐解液先通过锂型阳离子树脂交换转锂，再经过氯型阴离子树脂交换纯化；接着采用ClO2氧化除蛋白并脱色；最后将氧化液经过旋转蒸发、醇沉、干燥制得肝素锂精品。

2.根据权利要求1所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(1)中50℃温度下采用30g·L-1LiCl超声盐解5h。

4.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(2)中732-Li型阳离子树脂是采用200g·L-1氯化锂预处理732-H型阳离子树脂得到。

5.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(2)中阳离子树脂吸附比为60:1，吸附50min。

6.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(3)中所述D254-Cl型阴离子树脂是采用pH 8.5Tris-HCl缓冲溶液预处理D254树脂得到。

7.根据权利要求2所述的一种肝

8.根据权利要求7所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(3)中洗脱时阴离子树脂吸附比为30:1，洗脱比为3:1。

9.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(4)中采用2mg·L-1ClO2氧化60min。

10.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(5)中采用90％C2H5OH一次醇沉。

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【技术特征摘要】

1.一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，以粗品肝素钠为原料，超声波辅助下采用licl进行盐解；然后将盐解液先通过锂型阳离子树脂交换转锂，再经过氯型阴离子树脂交换纯化；接着采用clo2氧化除蛋白并脱色；最后将氧化液经过旋转蒸发、醇沉、干燥制得肝素锂精品。

2.根据权利要求1所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(1)中50℃温度下采用30g·l-1licl超声盐解5h。

4.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(2)中732-li型阳离子树脂是采用200g·l-1氯化锂预处理732-h型阳离子树脂得到。

5.根据权利要求2所述的一种肝素锂的精制工艺，其特征在于，步骤(2)中阳离子树脂吸附比为60:1，吸附5...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪应灵，袁建梅，姚朝阳，谭新强，蔡鑫鑫，李志利，尚桢栋，侯迎娜，高宾，
申请(专利权)人：河南省驼人医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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