【技术实现步骤摘要】
本文披露了用于制备8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(在下文具有如下结构的化合物(i)：或化合物(i)的盐的方法。化合物(i)是一种fgfr抑制剂，并且因此可用于治疗由fgfr异常活性介导的疾病，如癌症，包括但不限于乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、非肌层浸润性膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、鳞状非小细胞肺癌、胆管癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、神经胶质瘤、胆管癌、8,11骨髓增生异常综合征、涉及fgfr易位/融合的骨髓增生性疾病、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌层浸润性膀胱癌或肾癌和前列腺癌。化合物(i)披露于2015年2月4日提交的pct申请号pct/us15/14460的实例6中。提供了有助于制备化合物(i)的大规模合成的方法。
技术介绍
技术实现思路
1、根据一个方面，提供了用于制备化合物(i)的方法：
2、
3、包括：
4、(a)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中x是消除反应条件下的离去基团)
5、
6、以提供化合物(i)；或
7、(b)还原化合物(b)中的乙炔键
8、
9、以提供化合物(i)；或
10、(c)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物
1
12、以提供具有化学式(i)的化合物；或
13、(d)氯化化合物(d)
14、
15、以提供化合物(i)；并且
16、(e)任选地将由上述反应(a)、(b)、(c)或(d)得到的化合物(i)转化为酸加成盐；或
17、(f)任选地将由上述反应(a)、(b)、(c)或(d)得到的化合物(i)转化为游离碱。
18、根据另一方面，提供了用于制备化合物(1)的方法：
19、
20、其中pg是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)；包括：
21、(g)使具有化学式(e)的化合物：
22、
23、其中r是烷基(优选甲基或乙基)；与具有化学式(f)的化合物反应：并且
24、(h)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物
25、
26、用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理
27、
28、其中pg是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)，并且lg为烷基化反应条件下的离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选甲磺酸酯)，以提供具有化学式(1)的化合物。
29、根据另一方面，提供了用于制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(6)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中lg是酰化反应条件下的基团
30、
31、以得到具有化学式(d)的化合物；或
32、使具有化学式(6)的化合物与丙烯酸在酰胺键形成条件下反应：
33、
34、以得到具有化学式(d)的化合物。
35、根据又另一方面，提供了具有化学式(6)的中间体：
36、
37、其中：
38、两个r是氢或氯；并且
39、x是卤素、磷酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；或
40、其盐。
41、根据又另一方面，提供了结晶的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)。具体地，根据一个方面，提供了具有如下化学式的化合物的结晶游离碱：
42、
43、由包含在约22°2θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征(形式1)。
44、根据另一方面，提供了处于水合物形式的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)的结晶游离碱(形式3)。该水合物形式(形式3)可以由包含在约6°2θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征。
45、根据另一方面，提供了处于溶剂化物形式的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)的结晶游离碱(形式7、10和/或14)。该溶剂化物形式(形式7、10和/或14)可以由包含在约14°2θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征。
46、根据另一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)的无定形形式。该无定形形式可以由包含在约23°2θ处的特征无序晕(halo)的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征。
47、根据另一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)的结晶盐酸盐。该盐酸盐可以由包含在约11°2θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征。
48、根据又一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7h,8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物i)的结晶马来酸盐。该马来酸盐可以由包含在约22.5°2θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱表征。
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1.一种制备具有化学式(I)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键
4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物
5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中X是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酸酯。
7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中该反应在非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是有机碱或无机碱。
9.如权利要求1或3所述的方法，其中该还原剂是林德拉催化剂。
10.如权利要求1或4的方法，其中该还原剂是硼氢化钠或i-PrMgCl/THF/和有机酸或无机酸。
11.如权利要求1或5所述的方法，其中该氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯或硫
12.如权利要求11所述的方法，其中该氯化剂是NCS，该反应在卤代烃中并在有机酸或有机碱存在下进行。
13.一种制备化合物(1)的方法：
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤G在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中步骤H的过程在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：
17.如权利要求16所述的方法，还包括用甲胺处理具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
18.如权利要求17所述的方法，还包括除去化合物(4)的氨基保护基团“PG”以得到具有化学式(5)的化合物：
19.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(i)的化合物反应，其中X是消除反应条件下的离去基团，并且LG是酰化反应条件下的离去基团或羟基基团
20.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(ii)的炔烃反应，其中LG1是酰化条件下的离去基团或羟基基团，以得到具有化学式(b)的化合物。
21.一种制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中LG是酰化反应条件下的离去基团
22.一种具有化学式(6)的中间体：
23.一种具有如下化学式的化合物的结晶游离碱：
24.根据权利要求23所述的结晶游离碱，由包含在约22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
25.如权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于基本上无水的形式。
26.根据权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于水合物形式。
27.根据权利要求26所述的结晶游离碱，由包含在约6°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
28.根据权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于溶剂化物形式。
29.根据权利要求28所述的结晶游离碱，其中该溶剂化物是乙腈、丙酮和二氯甲烷中的至少一种。
30.根据权利要求28所述的结晶游离碱，由包含在约14°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
31.一种具有如下化学式的化合物的游离碱的无定形形式：
32.根据权利要求31所述的游离碱的无定形形式，由包含在约23°2Θ处的特征无序晕的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
33.一种具有如下化学式的化合物的结晶盐酸盐：
34.根据权利要求33所述的结晶盐酸盐，由包含在约11°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
35.一种具有如下化学式的化合物的结晶马来酸盐：
36.根据权利要求35所述的结晶马来酸盐，由包含在约22.5°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
37.一种药物组合物，包含任一前述权利要求所述的结晶游离碱、游离碱的无定形形式、结晶盐酸盐或结晶马来酸盐中的任一种，并且还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
38.一种治疗有需要的受试者的由FGFR异常活性介导的疾病的方法，包括向该受试者给予有效量的任一前述权利要求所述的结晶游离碱、游离碱的无定形形式、结晶盐酸盐或结晶马来酸盐中的任一种，其中该疾病选自下组，该组...
【技术特征摘要】
1.一种制备具有化学式(i)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中x是消除反应条件下的离去基团)
3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键
4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物
5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中x是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-n-[(三氟甲基)磺酸酯。
7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中该反应在非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是有机碱或无机碱。
9.如权利要求1或3所述的方法，其中该还原剂是林德拉催化剂。
10.如权利要求1或4的方法，其中该还原剂是硼氢化钠或i-prmgcl/thf/和有机酸或无机酸。
11.如权利要求1或5所述的方法，其中该氯化剂是n-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯或硫酰氯。
12.如权利要求11所述的方法，其中该氯化剂是ncs，该反应在卤代烃中并在有机酸或有机碱存在下进行。
13.一种制备化合物(1)的方法：
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤g在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中步骤h的过程在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：
17.如权利要求16所述的方法，还包括用甲胺处理具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
18.如权利要求17所述的方法，还包括除去化合物(4)的氨基保护基团“pg”以得到具有化学式(5)的化合物：
19.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(i)的化合物反应，其中x是消除反应条件下的离去基团，并且lg是酰化反应条件下的离去基团或羟基基团
20.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(ii)的炔烃反应，其中lg1是酰化条件下的离去基团或羟基基团，以得到具有化学式(b)的化合物。
21.一种制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中lg是酰化反应条件下的离去基团<...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·朱，M·玛斯杰蒂扎德，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：
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