【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于纳米医药，具体涉及一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是目前影响人类健康最严重的疾病之一，发病率和死亡率逐年上升，化疗是治疗癌症的主要手段，然而化疗存在毒副作用大、缺乏特异性和患者耐受性差等问题。与直接给药相比，基于纳米材料的靶向治疗可以提高药物的利用率，降低毒副作用，但是纳米材料仅仅依靠高通透和滞留(epr)效应被动富集在肿瘤部位，存在靶向性低、对正常组织有毒副作用等问题，限制了纳米材料在生物医学领域中的研究和应用。
2、纳米金属有机框架(nmofs)是纳米级金属有机框架(mofs)材料，既具有mofs易于合成和功能化、结构可调、比表面积大以及负载量高等特点，又具有纳米颗粒的特殊性质，在肿瘤治疗中显示出良好的应用前景。nmofs自身可以作为治疗剂，也可以作为治疗剂(药物、光热剂、光敏剂和芬顿反应催化剂等)的纳米载体，对肿瘤进行化疗、光热治疗(ptt)、光动力治疗(pdt)、化学动力学治疗(cdt)等单模式治疗。尽管基于nmofs的单模式治疗得到了广泛发展，但其治疗效果仍受到一些因素的影响，例如：化疗所产生的多药耐药效应，ptt中光热转化效率低，pdt所遇到的激光穿透深度受阻和缺氧，cdt的活性氧(ros)耐受等问题。
技术实现思路
1、针对上述传统技术中存在的问题，本专利技术提供了一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物及其制备方法和应用，该纳米药物利用表面修饰的核酸适体能够高度特异性结合肿瘤细胞，实现主动靶向肿瘤，并
2、为达到上述目的本专利技术采用了以下技术方案：
3、一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物，包括fe-tcpp(缩写为ft)、吲哚菁绿(icg)和核酸适体(apt-m)，所述ft作为载体和治疗剂，所述icg作为光敏剂和光热剂通过静电吸附作用负载于ft表面，所述核酸适体作为靶向分子通过共价结合的方法偶联于ft表面。
4、所述fe-tcpp是以fe离子为金属中心，四(4-羧基)卟啉(tcpp)为有机配体，通过配位反应形成的nmofs。fe离子在自然界中含量丰富，是血红蛋白和许多维持生命功能的酶的主要金属元素。与其他纳米载药系统对比，ft合成方法简单，成本低，具有良好的生物相容性，容易控制孔径和孔隙结构。
5、所述icg是目前唯一批准用于临床的近红外区有机染料，是一种性能优良的光敏剂，在激光照射下，icg可以产生1o2，具有pdt性能。同时，icg也是一种性能优良的光热剂，具有较高的光热转换效率，可以用于肿瘤的ptt治疗。
6、所述核酸适体能够主动靶向肿瘤细胞，实现药物在肿瘤组织的积聚，同时，降低纳米靶向药物对正常组织的毒副作用。而且，所述核酸适体可以针对不同的靶细胞、不同细胞表面的特异性抗原而进行设计，因此可适用于多种类型肿瘤的治疗。
7、本专利技术靶向纳米药物用于乳腺癌联合治疗的原理如图1所示。表面修饰的核酸适体与靶标蛋白过表达的肿瘤细胞发生高度特异性结合，实现主动靶向，并在肿瘤部位富集，提高药物的利用率。在肿瘤微环境下，靶向纳米药物icg@ft@apt-m发生分解释放出fe3+、tcpp和icg。fe3+被肿瘤内过量的gsh还原为fe2+和gssg，fe2+与肿瘤内的h2o2反应生成细胞毒性的·oh，进行cdt治疗，同时gsh的消耗破坏细胞中氧化还原平衡，增加ros对肿瘤的细胞毒性。在808nm激光照射下，tcpp和icg可以产生细胞毒性1o2，进行pdt治疗，同时icg具有良好的光热转换性能，进行ptt治疗，温度的升高也可以促进·oh的产生，提高cdt疗效。在主动靶向pdt-ptt-cdt联合治疗下，icg@ft@apt-m能够显著抑制肿瘤细胞增殖，实现小鼠肿瘤消融，具有良好的治疗效果，同时还可以减少对正常组织的伤害，降低毒副作用，实现精准治疗，具有很好的临床应用前景。
8、本专利技术还提供了一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
9、步骤1，ft的制备：将tcpp、苯甲酸(ba)和fecl3·6h2o溶于dmf中，进行溶剂热法反应，得到ft；
10、步骤2，icg的负载：通过静电吸附作用，将icg负载于ft上，得到icg@ft复合物；
11、步骤3，表面的改性：将icg@ft复合物与双羧基peg溶液混合进行振荡反应，得到icg@ft@peg复合物；
12、步骤4，核酸适体的修饰：加入edc·hcl和nhs活化icg@ft@peg，核酸适体通过共价结合的方法偶联至icg@ft@peg复合物表面，得到用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物icg@ft@apt-m。
13、进一步，所述步骤1中溶剂热法反应的温度为90℃，时间为8h。在合成过程中，反应温度过低，ft形貌趋于低维片状，而较高的合成温度可以促进金属和有机配体的溶解和配位反应活性，其形貌趋于高维棱柱状，便于负载icg，因而所述溶剂热法反应的温度为90℃。90℃的温度条件下可以促进反应物在反应溶剂中的溶解，进而有利于反应的发生与结晶过程的进行，使得反应物能够快速反应得到纯度较高、晶体质量较好、高度热稳定性的ft。
14、进一步，所述步骤2中icg的负载，具体为：
15、将ft和icg分散在超纯水中，超声处理使其完全溶解，在摇床中振荡过夜反应，通过离心收集沉淀，用超纯水清洗数次，直至上清液无色，得到产物icg@ft复合物。
16、进一步，所述步骤3中表面的改性，具体为：
17、将icg@ft复合物分散在水中，然后与双羧基peg溶液混合振荡反应24h，通过离心收集沉淀，用水清洗多次以去除多余的双羧基peg，得到产物icg@ft@peg复合物。
18、进一步，所述步骤4中核酸适体的修饰，具体为：
19、将edc·hcl和nhs加入到icg@ft@peg中，振荡反应30min，然后通过离心得到活化的icg@ft@peg，活化的icg@ft@peg与核酸适体振荡反应5h，通过离心得到产物icg@ft@apt-m。
20、本专利技术还提供了一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物的应用，在近红外一区的激光照射下，所述靶向纳米药物能够通过pdt-ptt-cdt联合治疗显著抑制肿瘤细胞增殖，实现小鼠肿瘤消融，具有良好的治疗效果，具有很好的临床应用前景。
21、与现有技术相比本专利技术具有以下优点：
22、本专利技术所提供的用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物，利用共价结合的核酸适体主动靶向肿瘤，增加纳米药物在肿瘤部位的积聚和滞留，达到靶向治疗的目的。靶向纳米药物对ph刺激响应，在肿瘤微环境下，药物发生分解，释放出fe3+、tcpp和icg，fe3+的产生可以实现肿瘤的cdt治疗。同时，在激光的照射下，tcpp和i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物，其特征在于，包括Fe-TCPP、吲哚菁绿和核酸适体，所述Fe-TCPP作为载体和治疗剂，所述吲哚菁绿作为光敏剂和光热剂通过静电吸附作用负载于Fe-TCPP表面，所述核酸适体作为靶向分子通过共价结合的方法偶联于Fe-TCPP表面。
2.一种权利要求1所述用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.一种权利要求1所述用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物的应用，其特征在于，用于制备PDT-PTT-CDT联合治疗乳腺癌的靶向纳米药物。
【技术特征摘要】
1.一种用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物，其特征在于，包括fe-tcpp、吲哚菁绿和核酸适体，所述fe-tcpp作为载体和治疗剂，所述吲哚菁绿作为光敏剂和光热剂通过静电吸附作用负载于fe-tcpp表面，所述核酸适体作为靶向分子通过共价结合的方法偶联于fe-tcp...
【专利技术属性】
技术研发人员：白云峰，冯海弟，李婉宁，赵璐，冯锋，
申请(专利权)人：山西大同大学，
类型：发明
国别省市：
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