【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及酰肼类化合物、包含其的药物组合物及其用途。
技术介绍
1、正痘病毒属于痘病毒科，是一类双链dna病毒。该病毒属中存在多种能够致人感染并发生疾病的病毒，如天花病毒、牛痘病毒、痘苗病毒和猴痘病毒等。
2、天花是一种由天花病毒引起的，具有高度传染性、高致死率的疾病。天花病毒可通过空气传播；天花病人的呼吸道和皮肤疱疹分泌物中均含有病毒，健康人与之近距离接触即有感染天花的风险。据统计，19世纪至20世纪天花造成的死亡人数超过5亿例，史学家甚至将天花称之为“人类史上最大的种族屠杀事件”。后来通过疫苗接种活动，人类逐渐消除了天花的威胁，直至1980年，世界卫生组织(who)宣布人类已经消灭天花。虽然如此，为维护生物安全，有些国家仍在对抗天花病毒药物进行研究，如美国fda根据动物药效实验和临床i期试验结果批准了tecovirimat(st-246)和brincidofovir(cmx001)用于治疗天花。
3、猴痘是由猴痘病毒引起的一种人畜共患疾病。自从天花被消灭后，猴痘成为对人类生命健康威胁最大的正痘病毒，其在未接种疫苗人群中的致死率约为1％～11％。该病毒的主要流行区域为非洲大陆的中部和西部地区，据who统计，在2021年12月15日至2022年5月1日这段时间内，非洲中西部共出现了1300多例猴痘患者，其中约有60例患者死亡。另外，自从2022年5月7日英国报告首例猴痘患者以来，全球非猴痘流行区域的患者迅速增多，这也引起了世界各国政府的高度重视，因此，开发安全有效的抗猴痘药物具有重要
4、综上所述，本领域亟需开发出安全有效的正痘病毒抑制剂以用于正痘病毒感染引起的相关疾病的治疗。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一类可有效抑制正痘病毒复制的酰肼类化合物。
2、本专利技术还提供了包含该化合物的药物组合物。
3、本专利技术还提供了所述化合物或药物组合物的用途。
4、本专利技术第一方面，提供了一种式i所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；
5、
6、其中，
7、x1为oh，x2为h，或者x1和x2彼此连接成键；
8、x1和x2彼此连接成键是指与x1连接的羰基和与x2连接的氮原子直接连接；
9、m选自以下基团：
10、
11、其中，
12、r1和r2各自独立地选自氢，取代的或非取代的c1-10烷基；在r1和r2为取代的c1-10烷基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷氧基、硝基、氨基、和氰基；
13、或者选自r1和r2与它们所连接的碳一起形成的取代或非取代的c3-10环烷基；在r1和r2与它们所连接的碳一起形成的取代的c3-10环烷基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷氧基、硝基、氨基、或氰基；
14、z选自以下结构：
15、
16、其中，
17、r3和r4各自独立地选自氢，取代的或非取代的c1-10烷基(例如c1-4烷基)；在r3和r4为取代的c1-10烷基(例如c1-4烷基)的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷氧基、硝基、氨基、或氰基；
18、r5和r6各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素；
19、r7选自氢、c3-10环烷基(例如金刚烷基)、c3-10环烷基烷基(例如金刚烷基甲基)、取代或未取代的c6-40芳基、取代或未取代的c6-40芳基酰基；在r7为取代的c6-40芳基或取代的c6-40芳基酰基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基c6-40芳基氧基、c1-6烷基c6-40芳基硫基、硝基、氨基和氰基；
20、q选自氢，取代或非取代的c1-10烷基；在q为取代的c1-10烷基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷氧基、硝基、氨基和氰基；
21、y选自羰基或磺酰基
22、w选自取代或未取代的c6-40芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的c6-40芳基c1-10烷基，和取代或未取代的杂芳基c1-10烷基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,3-三唑基和四唑基，优选杂芳基选自吡啶和噻吩，在w为取代的c6-40芳基，取代的杂芳基，取代的c6-40芳基c1-10烷基，取代的杂芳基c1-10烷基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷氧基、硝基、氨基和氰基。
23、根据本申请的一个实施方式，式i所述的化合物选自以下式ii和式iii化合物。
24、其中各取代基如上所述。
25、在另一-优选例中，r1和r2与它们所连接的碳一起形成取代或非取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；在r1和r2与它们所连接的碳一起形成的取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基的情况下，所述取代基选自为卤素。
26、在另一优选例中，r3选自氢和c1-4烷基，更优选氢或者甲基；
27、在另一优选例中，r4选自氢和c1-4烷基，更优选氢或者甲基；
28、在另一优选例中，r5选自氢、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘，优选地，r5选自氢、氟、氯、羟基或者氨基；
29、在一优选例中，w为取代或未取代的苯基或吡啶基，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷氧基、硝基、氨基和氰基，例如，所述取代基选自羟基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基和氰基；
30、在另一优选例中，当y为酰基时，z选自以下结构：
31、
32、式中：
33、r5和r6各自独立地选自氢、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘，优选地，r5和r6各自独立地选自氢、氟、氯、羟基或者氨基；
34、r7选自氢、c3-10环烷基(例如金刚烷基)、c3-10环烷基烷基(例如金刚烷基甲基)、取代或未取代的c6-40芳基、取代或未取代的c6-40芳基酰基；在r7为取代的c6-40芳基或取代的c6-40芳基酰基的情况下，所述取代基选自羟基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基c6-40芳基氧基、c1-6烷基c6-40芳基硫基、硝基、氨基和氰基；
35、在另一优选例中，当y为磺酰基时，w选自2-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-2-羟基苯基或4-氟-2-羟基苯基。
36、在另一优选例中，式i所示的化合物为具有以下结构的化合物a1-a244中的任一化合物。
37、
38、
39、
40、
41、
42、
<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中式I所述的化合物选自以下式II和式III化合物。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自具有如下结构的化合物A1-A244中任一化合物、或其组合：
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或根据权利要求6或7所述的药物组合物在制备(a)抑制正痘病毒复制的抑制剂；和/或(b)治疗和/或预防、缓解由正痘病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述的正痘病毒选自：骆驼痘病毒，牛痘病毒，痘苗病毒，猴痘病毒和天花病毒。
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述的疾病与正痘病毒关联，其中，所述的正痘病毒选自骆驼痘病毒，牛痘病毒，痘苗病毒，猴痘病毒和天花病毒。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐；其中式i所述的化合物选自以下式ii和式iii化合物。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i化合物选自具有如下结构的化合物a1-a244中任一化合物、或其组...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡天文，程勇，邢兴龙，徐志建，朱维良，
申请(专利权)人：旺山旺水上海生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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