基于氙和一氧化二氮的可吸入性气体药物制造技术

本发明专利技术涉及包含氙气和一氧化二氮气，以及有利地包含氧的气体混合物用于制造预防或治疗人类神经中毒的可吸入性药物全部或部分的用途。本发明专利技术的氙／一氧化二氮混合物作用于一种或多种脑受体以降低多巴胺、谷氨酸、５－羟色胺、牛磺酸、ＧＡＢＡ、去甲肾上腺素和／或任何其它神经递质的释放和／或效应。混合物中氙的体积比在５和４５％之间且一氧化二氮的体积比在１０和５０％之间，剩余物优选为氧。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于氙和一氧化二氮的可吸入性气体药物本专利技术涉及包含氙和一氧化二氮(N2O)的气体混合物用于制造可吸入性药物全部或部分的用途，其中所述药物用于治疗或预防具有神经毒性效应(即神经中毒)特别是药物或其它成瘾性物质的神经毒性效应的病理学。在与成瘾性药物例如苯异丙胺的神经毒性效应有关的病理学中，认为黑质纹状体和中脑边缘来源的多巴胺能神经传递参与这些药物的精神兴奋性和神经毒性效应是可以接受的。然而，Del Arco等Neuropharmacology，38：943，1999的最新研究已经表明苯异丙胺的异化作用(facilitating effect)不限于多巴胺能神经传递。因此，在纹状体-伏隔核复合体中，苯异丙胺不仅诱导多巴胺释放的增加而且还诱导5-羟色胺、牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸释放的增加。已经特别有利地证实：在注射苯异丙胺后，谷氨酸转运蛋白的特异性抑制使得过兴奋降低(David，Thévenoux和Abraini，Neuropharmacology，2001)并且谷氨酸的增加也降低，但是多巴胺的增加不降低(Del Arco等Neuropharmacology，38：943，1999)，因此提示谷氨酸在苯异丙胺的精神兴奋性效应中起着决定性作用。而且，近来进行的体外试验还已经证实氙和一氧化二氮(N2O)表现为N-甲基-D-天冬氨酸的谷氨酸能受体的低亲合力拮抗剂(NMDA：Franks等，Nature 396：324，1998；Jevtovic-Todorovic等；Nature Med.4：460，1998)。此外，在对消极安慰剂反应(negative placebo response)中内源性痛觉过敏阿片样系统的研究中，F.J.Lichtigfeld和M.A.Gillman(Intern.J.Neuroscience，1989，第49卷，71-74页)得出这样的结论，即虽然对于安慰剂而言有超过50％的个体出现了同样的积极效应，但是一氧化二氮对于酒精-->戒断的效应稍好于安慰剂的效应。然而，该相同作者在Nitrous Oxide and the Aws，第785页中补充到：一氧化二氮的有益效应密切依赖于其浓度，因为其麻醉浓度或前驱麻醉浓度是无效的，或者在某些情况下甚至起反作用，因此推荐了一氧化二氮的镇痛浓度。然而这些作者在另一公开(Intern.J.Neuroscience，1994，第76卷，第17-33页)中强调，一氧化二氮在酒精戒断的机制中具有快速而长期的精神性镇痛效应。在Postgrad.Med.J，Clinical Toxicology，1990，66，第543-546页中，相同作者做出如下解释：作为他或她的酒精依赖程度函数的一氧化二氮浓度可根据个体在小于15％至大于70％之间变化。而且，文件EP-A-1158992教授了氙或者氙与氧、氮或空气的混合物用于治疗神经中毒的用途。然而所述文件所描述的氙的用途或混合物的用途不能完全满足实践，特别是因为一定的氙含量具有毒性并且该化合物的成本高。而且，文件US-A-6274663教授了氙的用途，推测氙作为NMDA受体拮抗剂化合物参与了一定疾病或缺血性低氧或具体而言在心脏病发作后所导致的神经毒性以及神经元细胞的死亡。此外，在EP-A-861672中提出了基于氧和包括氙在内的几种可能气体的可吸入性气体混合物。最后，在FR-A-2596989中提出了基于一氧化二氮和氧的气体混合物，该气体混合物可以包含氙或其它气体，如可特别地用于癌症放射治疗的放射致敏性产物。本专利技术处于该环境领域，并且针对于对现存的旨在有效预防或治疗人类成瘾状态的可吸入性药物进行改进，所述的成瘾状态即与神经毒性效应、特别是成瘾性药物的神经毒性效应有关的任何不良状况、失调或病理学。因此本专利技术的解决方案涉及包含氙(Xe)气和一氧化二氮(N2O)气的气体混合物用于制造预防或治疗人神经中毒的可吸入性药物全部或部分的-->用途，其中氙的体积比在5％和45％之间且一氧化二氮的体积比在10％和50％之间。根据情况，本专利技术的用途可以包括一个或多个如下技术特征：-神经中毒源自一种或多种神经递质在大脑中的过量，-包含氙和一氧化二氮的混合物作用于至少一种脑受体以致于降低了多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺、牛磺酸、GABA、去甲肾上腺素和/或任何其它神经递质的效应和/或释放，-氙的体积比在20％和40％之间并且一氧化二氮的体积比在10％和40％之间，-氙的体积比在20％和32％之间并且一氧化二氮的体积比在20％和40％之间，并且优选地，氙的体积比和一氧化二氮的体积比各自为大约30％，-氙的体积比在10％和20％之间并且一氧化二氮的体积比在40％和50％之间，并且优选地，氙的体积比为大约16％且一氧化二氮的体积比为大约50％，-药物还包含氧、氧/氮混合物或空气，并且气体混合物优选地由氙和一氧化二氮和剩余物氧组成。-神经中毒是引起成瘾状态的类型，即与在人类或动物中产生成瘾、依赖和/或习惯的药物、分子或物质的神经毒性效应有关的不良状况、失调或病理学。成瘾性物质、药物或分子选自苯异丙胺及其衍生物、可卡因、烟草、酒精和大麻或任何其它相似或类似药物。-可吸入性药物在2巴至350巴、且优选在2巴至200巴之间的压力下包装。-该药物为即用型(ready-to-use)，即其无需预先稀释即可直接对患者施用。本专利技术还涉及包含5％至35％体积的氙和10％至50％体积的一氧化二氮、并且可能包含氧的气体可吸入性药物。根据情况，本专利技术的气体混合物可以包括一个或多个如下技术特征：-->-该混合物由5％至32％体积的氙和10％至50％体积的一氧化二氮和剩余物氧组成，-该混合物由20％至32％体积的氙和20％至40％的一氧化二氮和剩余物氧组成，并且氙和一氧化二氮的体积比各自优选地为大约30％，-该混合物由10％至20％体积的氙和45％至50％的一氧化二氮和剩余物氧组成，并且优选地，氙的体积比为大约16％且一氧化二氮的体积比为大约50％。换言之，形成本专利技术基础的构想是：氙和一氧化二氮具有NMDA受体拮抗剂特性，可以将氙和一氧化二氮的这种神经保护特性以组合或协同方式用于预防和/或治疗与神经毒性效应(特别是成瘾性药物如苯异丙胺及其衍生物、可卡因、烟草、酒精、大麻或任何其它产生依赖性的药物的神经毒性效应)相关的不良状况或失调，特别是用于可吸入性药物的全部或部分。通常，本专利技术的药物可经上呼吸道向患者施用，即通过使用合适的施用装置经鼻和/或嘴吸入，所述施用装置包含患者呼吸界面如呼吸面罩或气管探针(tracheal probe)、将气体药物由含有所述药物的药物源输送至界面的一个或多个供给管以及递送和/或抽取患者气体的医用呼吸机(ventilator)。本专利技术还涉及预防或治疗人类患者神经中毒的方法，在该方法中将包含氙气和一氧化二氮气的气体混合物通过吸入施用于所述患者，在所述气体混合物中氙的体积比在5％和45％之间并且一氧化二氮的体积比在10％和50％之间。实施例：氙和一氧化二氮具有神经保护潜能的证明为了评估氙和一氧化二氮气的神经保护潜能，如下开展其对苯异丙胺致敏作用的拮抗剂特性、行为、神经化学和组织学研究，其对NMDA型谷氨酸能受体的拮本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含氙气和一氧化二氮气的气体混合物用于制造预防或治疗人类神经中毒的可吸入药物全部或部分的用途，其中氙的体积比在５％和４５％之间并且一氧化二氮的体积比为１０％和５０％之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2003-7-30 03/503831.包含氙气和一氧化二氮气的气体混合物用于制造预防或治疗人类神经中毒的可吸入药物全部或部分的用途，其中氙的体积比在5％和45％之间并且一氧化二氮的体积比为10％和50％之间。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于神经中毒源于一种或多种神经递质在脑中过量。3.如权利要求1和2中任意一项所述的用途，其特征在于包含氙和一氧化二氮的混合物作用于至少一种脑受体以致于降低多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺、牛磺酸、GABA、去甲肾上腺素和/或任何其它神经递质的释放和/或效应。4.如权利要求1-3中任意一项所述的用途，其特征在于气体混合物的剩余物为氧。5.如权利要求1-4中任意一项所述的用途，其特征在于氙的体积比在20％和40％之间并且一氧化二氮的体积比在10％和40％之间。6.如权利要求1-5中任意一项所述的用途，其特征在于氙的体积比在20％和32％之间并且一氧化二氮的体积比在20％和40％之间，并且优选地，氙和一氧化二氮的体积比各自为大约30％。7.如权利要求1-4中任意一项所述的用途，其特征在于氙的体积比在10％和20％之间并且一氧化二氮的体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿布瑞尼，M勒迈尔，
申请(专利权)人：液体空气卫生国际公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]