【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及靶向usp5的抑制剂及其在制备重症急性炎症治疗药物中的应用，具体usp5 uba结构域的敲除及usp5抑制剂在制备重症急性炎症治疗药物中的应用，属于生物医药。
技术介绍
1、重症急性炎症性疾病如脓毒症(sepsis)是由于急性病理性反应引起的一类临床上十分常见的疾病。造成脓毒症的原因是多方面的，包括内毒素、大肠杆菌和铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，pa)等病原微生物的感染，以及过度的炎症反应[1]。直到今天我们对脓毒症相关的病理生理学发生发展调控仍缺乏清晰的认知。脓毒症等疾病引发的过度炎症以及严重的肺部感染，会通过对肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤引起另外一种急性炎症性疾病-急性肺损伤(acute lung injury，ali)的发生[2]。ali作为临床常见危急重症是现代危重医学的一大难题。因此，解析重症急性炎症性疾病的免疫应答调控机制是当前迫切需要解决的一个关键科学问题。
2、泛素特异性蛋白酶5(ubiquitin-specific proteases 5，usp5)也称为泛素异肽酶t(isopeptidase t，iso t)是一个分子量大小约为93.3kda的半胱氨酸去泛素化酶(dub)，在dna修复[3]、应激反应[4]、癌症进展[5-8]和先天免疫等多种信号通路中都发挥了关键的调节作用。此外，usp5依赖其酶活性参与调控了慢性炎症性疾病、神经性疼痛以及多种癌症等多种疾病的发生发展[9,10]。比如专利技术专利“treatment of pain by inh
3、usp5的抑制剂pyr-41作为泛素活化酶e1的抑制剂在多种疾病中作用已被广泛研究[14-16]，但是后续的研究发现其可以作为usp5的双效抑制剂(酶活性和蛋白表达均能抑制)，这是之前研究报道的usp5抑制剂或者广谱dub抑制剂所不具备的功能[17]。专利技术专利“inhibitors of ubiquitin e1”(公开号us20100305180a1)中虽然涉及了对pyr-41在包括抗病毒和抗肿瘤中的作用及应用进行了保护，但并未明确pyr-41在重症急性炎症性疾病包括脓毒症和急性肺损伤中的作用。因此，usp5抑制剂pyr-41以及其他usp5抑制物(sirna、shrna、sgrna)在预防和/或治疗重症急性炎症性疾病中的作用尚不明确。
4、[1]ward p a.new approaches to the study of sepsis[j].embo mol med,2012,4(12):1234-1243.
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6、[3]nakajima s,lan l,wei l,et al.ubiquitin-specific protease 5isrequired for the efficient repair of dna double-strand breaks[j].plos one,2014,9(1):e84899.
7、[4]nostramo r,varia s n,zhang b,et al.the catalytic activity of theubp3 deubiquitinating protease is required for efficient stress granuleassembly in saccharomyces cerevisiae[j].mol cell biol,2016,36(1):173-183.
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9、[6]liu y,wang w m,zou l y,et al.ubiquitin specific peptidase5mediates histidine-rich protein hpn induced cell apoptosis in hepatocellularcarcinoma through p14-p53 signaling[j].proteomics,2017,17(12).
10、[7]dayal s,sparks a,jacob j,et al.suppression of the deubiquitinatingenzyme usp5 causes the accumulation of unanchored polyubiquitin and theactivation of p53[j].j biol chem,2009,284(8):5030-5041.
11、[8]kim s y,kwon s k,lee s y,et al.ubiquitin-specific peptidase 5 andovarian tumor deubiquitinase 6a are differentially expressed in p53+/+andp53-/-hct116 cells[j].int j oncol,2018,52(5):1705-1714.
12、[9]wilkinson k d,t本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.靶向USP5的抑制剂的以下任一项用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述急性炎症或急性炎症性疾病和/或症状包括：过度炎症反应、炎症引发的宿主组织器官损伤或死亡；
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述宿主为罹患急性炎症或急性炎症性疾病和/或症状的可能性的动物；
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，所述急性炎症性疾病和/或症状为重症急性炎症性疾病和/或症状；
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其中，所述靶向USP5的抑制剂选自：核酸、多肽、核糖核蛋白复合体和小分子抑制剂中的至少一种；
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述靶向USP5的抑制剂包含靶向USP5基因的UBA结构域的抑制剂；
7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述靶向USP5的抑制剂包含小分子抑制剂，优选为PYR-41。
8.根据权利要求1～7任一项所述的用途，其中，所述产品包括药物或药物组合物；
9.一种抑制急性炎症或预防和/或治疗急性炎症性疾病和/或症状的试剂，其包含靶向USP5的抑制剂，
10.根据权利要求9所述的试剂，其中，所述急性炎症或急性炎症性疾病和/或症状包括：过度炎症反应、炎症引发的宿主组织器官损伤或死亡；
...【技术特征摘要】
1.靶向usp5的抑制剂的以下任一项用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述急性炎症或急性炎症性疾病和/或症状包括：过度炎症反应、炎症引发的宿主组织器官损伤或死亡；
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述宿主为罹患急性炎症或急性炎症性疾病和/或症状的可能性的动物；
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，所述急性炎症性疾病和/或症状为重症急性炎症性疾病和/或症状；
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其中，所述靶向usp5的抑制剂选自：核酸、多肽、核糖核蛋白复合体和小分子抑制剂中的至少一种；
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：马烽，乔子刚，张帆，李大培，姚海萍，
申请(专利权)人：苏州系统医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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