【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药材料。更具体地，涉及一种基于矿化白蛋白的1h/19f磁共振造影剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、在现代临床医学成像技术中，磁共振成像(mri)是最为强大的诊断工具之一。其具备极高的组织穿透能力，并且无需使用电离辐射或放射性试剂，这使得其在临床诊断实践和生物医学研究中表现出巨大的优势。磁共振成像以其高的空间分辨率和对软组织的断层扫描能力而被广泛应用于癌症诊断领域。为进一步增强mri信号以提高成像分辨率，常使用磁共振造影剂来减少水质子的纵向(t1)或横向(t2)弛豫时间。这些造影剂对于t1和t2两种弛豫时间都会产生影响，但其影响程度各不相同。通过比较不同材料的弛豫率ri(ri＝1/(c·ti))，可以确定造影剂的类型，其中i＝1或2。一般来说，当造影剂的r2/r1＜3时，说明其t1造影效果较t2更好，适用于t1造影剂；当r2/r1介于3和10之间时，说明该造影剂具有t1和t2两种模式的造影效果，可以作为t1-t2双模式造影剂；而当r2/r1＞10时，则表明其t2造影效果优于t1，适用于t2造影剂。这些判断准则对于临床选择合适的造影剂和优化成像效果具有重要指导意义。
2、t1加权成像提供了较高的组织分辨率，而t2加权成像则在疾病检测方面更为敏感。然而，使用单一的t1或t2造影剂通常难以同时获取同一组织区域的两种类型图像。此外，由于脂肪、出血、血栓、空气、钙化以及金属沉积等因素的影响，单一模式的t1或t2加权磁共振成像可能会产生伪影，导致诊断结果模糊，严重影响对病变组织的准确诊断。t1和t2加权mr
3、钆基造影剂是目前应用最广泛的mri对比剂之一。然而，目前的钆基造影剂主要是t1造影剂，因此，开发一种安全高效的新型钆基t1-t2双模造影剂以适应临床诊断具有广阔的应用前景。目前，gd基造影剂主要分为钆配合物与无机的钆基纳米粒子。然而，传统的钆基造影剂只是t1造影剂，仅能改善t1加权成像效果。要在同一台磁共振成像仪上实现t1-t2双模态成像，还需要开发相应的钆基造影剂。现有技术水平制备的钆-白蛋白造影剂亦很少应用于t1-t2双模态成像，如中国专利申请cn115317628a公开了一种粒径小于10nm的钆基磁共振造影剂，该对比剂可以实现t1加权成像，但并未关注于t2加权成像。若想得到具有优良t1-t2双模态造影能力的钆-白蛋白造影剂仍需进一步的研发和技术突破。
4、另一方面，19f mri也是磁共振成像领域的一个重要发展方向。19f具有100％天然丰度，是唯一稳定存在的氟同位素，具有与1h相同的自旋量子数和相近的旋磁比，同时具有较高的nmr灵敏度。在动物体内，19f几乎没有内源性背景信号，具有广泛的化学位移范围，这使得19f mri图像可以获得高信噪比的结果，并且成像信号与造影剂含量及磁场强度呈线性相关，能够实现成像的精准定位和定量分析。过去二十年间，人们对各种19f mri探针进行了探索，包括全氟化碳、氟化聚合物、含氟离子液体以及无机氟化物等。其中，全氟化碳乳液是最典型的19f mri造影剂之一，具有多个等效的氟原子，能够产生强烈的19f nmr峰信号，从而具有极高的成像灵敏度。然而，现有的全氟化碳探针存在稳定性差、尺寸不均一等缺陷，这限制了它在19f mri方面的进一步应用。因此，发展稳定性更好、尺寸均一的新型19f mri探针具有重要意义，有望推动19f mri技术在临床和研究中的更广泛应用(yoon j k,burgess d j.interfacial properties as stability predictors of lecithin-stabilized perfluorocarbon emulsions[j].pharmaceutical development andtechnology,1996,1(4):333-341.)。而其他种类的19f mri探针则往往制备方式复杂困难，难以大规模生产，安全性亦有待验证。
5、1h mri具有高分辨率和高灵敏度但易受内源性信号干扰，而19f mri几乎无法检测到人体内源性信号。因此，结合t1-t2双模1h mri和19f mri可以提供更精准、更全面的图像信息，为临床医生提供了更好的诊断依据。同时，将这两种技术结合在一台仪器上，可以同步收集三层不同的磁共振信息，实现时空成像的精确匹配，从而实现对肿瘤生长和治疗过程的精准监测。然而，由于含有高含f量的分子往往同时具有疏水性和疏油性，与1h mri所需的水分子成分相互作用难以实现，这使得1h/19f高场多模态磁共振成像造影剂的研发具有相当的挑战性。因此，研发同时具备t1-t2双模1h mri和19f mri能力的超高场造影剂对于实现对癌症等疾病的精确诊断具有重要的意义，也是当前研究中面临的重要挑战之一。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服传统的钆基造影剂只能改善t1加权成像能力的缺陷，本专利技术首要的目的是提供一种基于矿化白蛋白的纳米颗粒gd-bsa，所得纳米颗粒gd-bsa显示出比商用钆基造影剂(gd-dtpa)更好的r1弛豫率，以及良好的r2弛豫性能，使得3＜r2/r1＜10，具有t1和t2两种模式的造影效果，能有效实现t1-t2双模态成像。
2、本专利技术又一目的是提供所述基于矿化白蛋白的f@gd-bsa的制备方法。
3、本专利技术又一目的是提供所述制备方法制备得到的f@gd-bsa，所得f@gd-bsa具有良好的生物安全性以及稳定性，并显示出比商用钆基造影剂(gd-dtpa)更好的r1弛豫率，以及良好的r2弛豫性能，使得3＜r2/r1＜10，具备与gd-bsa相同的t1-t2双模态成像能力，并且还能够实现1h/19f多模态成像。
4、本专利技术另一目的是提供所述纳米颗粒gd-bsa或f@gd-bsa的应用。
5、本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
6、本专利技术保护一种基于矿化白蛋白的纳米颗粒gd-bsa，所述纳米颗粒gd-bsa由以下方法制备得到，制备方法包括如下步骤：
7、s1、将白蛋白分散于水中，加入二硫键还原剂，在搅拌条件下加入钆盐溶液，调节ph至11～12，持续搅拌至反应完全，离心，取上清液；
8、s2、收集步骤s1所得上清液，采用ph为7～8的精氨酸溶液进行梯度透析后采用去离子水透析，收集透析后的上清液进行冻干，即得gd-bsa。
9、由于造影剂的弛豫率、成像能力等效果是与造影剂的结构、性质密切相关，因此通过表面改性、形状调节和尺寸控制能够改变纳米粒子的弛豫率、成像能力等效果。传统的钆基造影剂乃至钆白蛋白造影剂都只是t1造影剂，只能改善t1加权成像能力。本专利技术利用二硫键还原剂破坏白蛋白的二硫键使其变形并充分暴露金属结合基团，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于矿化白蛋白的纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述纳米颗粒Gd-BSA由以下制备方法制备得到，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述钆盐选自氯化钆、硫酸钆、硝酸钆中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述二硫键还原剂选自还原型谷胱甘肽、巯基乙醇、二硫苏糖醇、巯基甲酰胺、巯基丙酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
5.根据权利要求1所述纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述白蛋白、二硫键还原剂与钆盐的摩尔比为1：(17～20)：(15～20)。
6.根据权利要求1所述纳米颗粒Gd-BSA，其特征在于，所述纳米颗粒Gd-BSA的粒径为30～50nm。
7.一种基于矿化白蛋白的F@Gd-BSA的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将权利要求1～6任一所述纳米颗粒Gd-BSA分散于水中，加入全氟化碳和乙醇，通过超声使Gd-BSA充分包裹负载全氟化
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述全氟化碳选自全氟-15-冠-5-醚、全氟辛基溴、全氟三丁胺、全氟聚醚中的一种或多种。
9.一种基于矿化白蛋白的F@Gd-BSA，其特征在于，由权利要求7或8制备方法制备得到。
10.权利要求1～6任一所述纳米颗粒Gd-BSA或权利要求9所述F@Gd-BSA在制备造影剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于矿化白蛋白的纳米颗粒gd-bsa，其特征在于，所述纳米颗粒gd-bsa由以下制备方法制备得到，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述纳米颗粒gd-bsa，其特征在于，所述钆盐选自氯化钆、硫酸钆、硝酸钆中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述纳米颗粒gd-bsa，其特征在于，所述二硫键还原剂选自还原型谷胱甘肽、巯基乙醇、二硫苏糖醇、巯基甲酰胺、巯基丙酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述纳米颗粒gd-bsa，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
5.根据权利要求1所述纳米颗粒gd-bsa，其特征在于，所述白蛋白、二硫键还原剂与钆盐的摩尔比为1：(17～20)：(15～20)。
6.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹众，李拓欢，王春安，卢锐涛，
申请(专利权)人：中山大学·深圳，
类型：发明
国别省市：
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