【技术实现步骤摘要】
技术介绍
0、背景
1、补体系统在炎症反应中起作用，并且由于组织损伤或微生物感染而被激活。必须严格调节补体激活以确保选择性靶向侵入微生物并避免自身造成的损伤(ricklin等人,nat.immunol.11:785-797,2010)。目前，广泛接受的是补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和旁路途径。经典途径通常由结合到外来颗粒(即抗原)的宿主抗体组成的复合物触发，并且通常需要预先暴露于抗原以产生特异性抗体应答。由于经典途径的激活依赖于宿主先前的适应性免疫应答，经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和旁路途径都不依赖于获得性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。
2、已显示甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(masp-2)是凝集素途径功能所需要的，该途径是主要补体激活途径之一(vorup-jensen等人,j.immunol 165:2093-2100,2000；ambrus等人,j immunol.170:1374-1382,2003；schwaeble等人,pnas108:7523-7528,2011)。重要的是，抑制masp-2似乎不干扰抗体依赖性经典补体激活途径，该途径是对感染的获得性免疫应答的关键组成部分。如美国专利no.9,011,860(转让给omeros公司)(其在此通过引用并入)所述，公开了已产生靶向人masp-2的完全人单克隆抗体，其以高亲和力结合人masp-2并阻断凝集素途径补体活性，因此可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
3、
4、哺乳动物免疫的重要蛋白是甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(masp-2)，其已显示为凝集素途径功能所需要的，该途径是主要补体激活途径之一(vorup-jensen等人,j.immunol 165:2093-2100,2000；ambrus等人,j immunol.170:1374-1382,2003；schwaeble等人,pnas108:7523-7528,2011)。抑制masp-2似乎不干扰抗体依赖性经典补体激活途径，该途径是对感染的获得性免疫应答的关键组成部分。抑制人masp-2以阻断凝集素途径补体活性可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
5、需要鉴定masp-2小分子抑制剂的治疗性化合物和方法，因为它们对于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症是重要的，所述疾病和病症包括不能用大分子生物抑制剂适当或有效治疗的疾病。
6、概述
7、本公开内容尤其提供式(i-1)和(i-2)化合物：
8、
9、或其盐；其中各变量如下文所定义。
10、本公开内容还提供包含式(i-1)或(i-2)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
11、式(i-1)或(i-2)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(i-1)或(i-2)的化合物或其盐。
12、本公开内容尤其提供式(iia)和(iib)的化合物：
13、
14、或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(iia)或(iib)的化合物的各种实施方案。
15、本公开内容还提供包含式(iia)或(iib)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
16、式(iia)或(iib)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(iia)或(iib)的化合物或其盐。
17、本公开内容尤其提供式(iii)的化合物：
18、
19、或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(iii)的化合物的各种实施方案。
20、本公开内容还提供包含式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
21、式(iii)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(iii)的化合物或其盐。
22、本公开内容尤其提供式(iv)的化合物：
23、
24、或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(iv)的化合物的各种实施方案。
25、本公开内容还提供包含式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
26、式(iv)的化合物可用作masp-2抑制剂。式(iv)的化合物可用于治疗。式(iv)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(iv)的化合物或其盐。
27、本公开内容尤其提供式(va)或(vb)的化合物：
28、
29、或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(va)或(vb)的化合物的各种实施方案。
30、本公开内容还提供包含式(va)或(vb)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
31、式(va)和(vb)的化合物可用作masp-2抑制剂。式(va)和(vb)的化合物可用于治疗。式(va)和(vb)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(va)或(vb)的化合物或其盐。
32、本公开内容尤其提供式(via)或(vib)的化合物：
33、
34、或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(via)或(vib)的化合物的各种实施方案。
35、本公开内容还提供包含式(via)或(vib)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
36、式(via)和(vib)的化合物可用作masp-2抑制剂。式(via)和(vib)的化合物可用于治疗。式(via)和(vib)的化合物可用于治疗masp-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗masp-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗masp-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(IIA)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述的化合物具有(IIB):
3.药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋性剂。
4.式(III)的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中所述化合物为根据下式(III-2)至(III-4)中任一：
6.药物组合物，其包含权利要求4或5的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.式(IV)的化合物：
8.药物组合物，其包含权利要求7的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋性剂。
9.式(VA)或(VB)的化合物：
10.式(VA)或(VB)的化合物：
11.药物组合物，其包含权利要求9或10的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.式(VIA)或(VIB)的化合物:p>
13.权利要求12所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自以下式的化合物：
14.药物组合物，其包含权利要求12或13的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
15.式(VIIA)或(VIIB)的化合物:
16.权利要求15所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(VIIC):
17.药物组合物，其包含权利要求15或16的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
18.有效量的权利要求1、2、4、5、7、9、10、12、13、15或16中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于在对象中抑制MASP-的药物中的用途。
19.权利要求1、2、4、5、7、9、10、12、13、15或16中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗通过抑制MASP-2可治疗的疾病或病症的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(iia)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述的化合物具有(iib):
3.药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋性剂。
4.式(iii)的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中所述化合物为根据下式(iii-2)至(iii-4)中任一：
6.药物组合物，其包含权利要求4或5的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.式(iv)的化合物：
8.药物组合物，其包含权利要求7的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋性剂。
9.式(va)或(vb)的化合物：
10.式(va)或(vb)的化合物：
11.药物组合物，其包含权利要求9或10的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.式...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·梅茨，S·R·戈德斯泰因，S·K·克什佩迪，权度延，R·H·勒穆斯，S·B·瓦德拉，N·S·卡特沙尔，J·L·盖奇，F·A·格鲁斯维茨，J·哈拉夫，T·L·利特尔，J·H·阮，P·K·诺勒特冯斯佩奇特，J·朝，M·西西雷利，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：
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