【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及不对称合成，特别涉及吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法及其应用。
技术介绍
1、不对称催化氢化是合成手性化合物最具原子经济的绿色高效方法之一，在手性药物、农药的工业生产中已经得到了广泛应用。不对称催化氢化具有操作简单、原子经济、绿色等优点，通常手性催化剂的活性和稳定性决定氢化反应的效率和选择性。因此，发展高效的手性配体及其催化剂和高效、高对映选择性的不对称催化氢化反应受到了学术界和工业界的广泛关注。
2、手性吲哚并环戊烷结构是天然产物分子和手性药物的重要手性结构单元，通过对吲哚并环戊烯基化合物进行不对称氢化是获得手性吲哚并环戊烷的重要方法。2006年，tellers等在研究合成治疗过敏性疾病的拉罗皮兰(laropiprant)时，发现手性双膦配体binap的钌催化剂能够催化含有吲哚并环戊烯骨架的不饱和羧酸的不对称氢化反应。但由于双键容易发生异构化，以及当双键处于环外时存在z/e-异构体，氢化反应的立体选择性控制困难。经过反应条件优化，低压(2.2atm)时，手性钌催化剂有利于氢化环内双键，并给出了高达91％ee的对映选择性。相反，在相对较高的氢气压力下(34atm)仅给出47％ee的对映选择性。基于该不对称催化氢化反应，他们完成了拉罗皮兰的不对称合成。该方法不仅底物的范围仍然有限，仍然要求单一的(e)-式异构体，且需要将底物做成胍盐才能取得较好的转化率。上述局限性影响了相应的不对称氢化反应在手性药物和天然产物分子中的合成应用(tellers,d.m.et al.j.am.chem.soc.200
技术实现思路
1、为解决现有技术存在的问题，本专利技术的一个目的是提供一种底物范围广、对映选择性好、收率较高的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法。
2、本专利技术的另一目的是提供一种上述不对称催化氢化方法在市售手性药物velsipity(etrasimod，伊曲莫德)的关键手性中间体不对称合成中的应用。
3、为此，本专利技术采用以下技术方案：
4、在氢气氛围以及手性ir-spiropap催化剂、碱和溶剂的存在下，将吲哚并环戊烯基丙二酸酯进行不对称催化氢化，得到吲哚并环戊烷基丙二酸酯，反应式如下：
5、
6、或：
7、
8、其中：
9、r1为c1-c20的烷基；如甲基，乙基等
10、r2为烷基、苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基、(三甲基硅)乙氧基甲基；
11、x为氢、烷基、烷氧基、卤素；
12、所述手性ir-spiropap催化剂的结构式为：
13、或其对映异构体(s)-1，
14、式中：y为氢、烷基或卤素；ar为3,5-tbu2c6h3。
15、优选的是，所述手性ir-spiropap催化剂的结构式为：
16、或其对映异构体(s)-1a。
17、上述反应中，所吲哚并环戊烯基丙二酸酯的浓度为0.01–2.0mmol/ml吲哚并环戊烯基丙二酸酯与手性ir-spiropap催化剂的摩尔比为(100-5000)：1；所述氢气的压力为1–100atm；所述碱的浓度为0.01–1.0mmol/ml；不对称催化氢化的时间为24–120小时；反应温度为0–50℃。
18、优选的反应条件为：所述氢气的压力为50atm；反应温度30–35℃；吲哚并环戊烯基丙二酸酯与手性ir-spiropap催化剂的摩尔比为400：1；所述碱的浓度为0.05–0.5mmol/ml。
19、所述碱为醇的碱金属盐、碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐。其中：所述醇的碱金属盐优选为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钾或异丙醇钠；所述碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
20、所述溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混合物。所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
21、优选的是，所述c1-c20的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。烷基r2为甲基、乙基、正丙基；烷基x为甲基、乙基；所述卤素为氟、氯或溴。
22、所述不对称催化氢化的反应产物包括：
23、
24、note：pmb＝p-methoxybenzyl；pcb＝p-chlorobenzyl；sem＝2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl.
25、本专利技术还保护上述不对称催化氢化方法在制备手性药物velsipity方面的应用。反应过程如下：
26、
27、在上述不对称催化氢化反应中，吲哚并环戊烯基丙二酸酯2k与手性螺环吡啶胺基膦铱催化剂(r)-1a的摩尔比为(100-5000)：1；氢气的压力为1–100atm；叔丁醇钾的浓度为0.01–1.0mmol/ml；不对称催化氢化的时间为24–168小时；反应温度为0–50℃；
28、将不对称催化氢化反应获得的产物(r)-3k、氯化锂、水和二甲亚砜的混合物在油浴中加热回流12–24小时，经后处理得到手性产物(r)-4，其中，(r)-3k与氯化锂的当量比为1：(1.0–5.0)；水和二甲亚砜的混合溶剂，二者的体积比为1：(5–10)；
29、由手性产物(r)-4制备etrasimod。
30、本专利技术在手性ir-spiropap催化剂的存在下将吲哚并环戊烯基丙二酸酯进行不对称氢化反应，以较高的对映选择性和收率得到了一系列含有一个叔碳立体中心的手性吲哚并环戊烷基丙二酸酯。本专利技术的方法制备的手性产物可用于近期上市的手性药物velsipity(etrasimod，伊曲莫德)的不对称合成。
31、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
32、1.本专利技术采用手性ir-spiropap催化剂，将吲哚并环戊烯基丙二酸酯进行氢化反应，以高收率和对映选择性得到一系列含有一个叔碳立体中心的手性吲哚并环戊烷基丙二酸酯，最高可达96％ee对映选择性，具有较低的催化剂用量(0.5mol％)和宽泛的底物适用范围。
33、2.本专利技术方法制备的手性吲哚并环戊烷基丙二酸酯3k可用于近期上市的手性药物velsipity(etrasimod，伊曲莫德)的不对称合成。该药物是一种选择性鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体拮抗剂，在免疫和炎症介导的疾病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病和特应性皮炎)中具有治疗作用(sandborn,w.j.；peyrin-biroulet,l.；zhang,j.；et al.gastroenterology2020,158,550)。因此，发展这类底物的高效、高原子经济性的不对称催化氢化具有非常重要的药用价值。
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1.一种吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述手性Ir-SpiroPAP催化剂的结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于：底物吲哚并环戊烯基丙二酸酯的浓度为0.01–2.0mmol/mL；吲哚并环戊烯基丙二酸酯和手性Ir-SpiroPAP催化剂的摩尔比为(50-500)：1；所述氢气的压力为30–100atm；所述碱的浓度为0.01–1.0mmol/mL；反应温度为0–50℃；反应时间为24–120小时。
4.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于，底物吲哚并环戊烯基丙二酸酯的浓度为0.05–1.0mmol/mL；吲哚并环戊烯基丙二酸酯和手性Ir-SpiroPAP催化剂的摩尔比为100：1；所述氢气的压力为50atm；所述碱的浓度为0.05–0.5mmol/mL；反应温度为30–50℃。
5.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二
6.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混合溶剂，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
7.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于：所述C1-C20的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。
8.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于：烷基R2为甲基、乙基、正丙基；烷基X为甲基、乙基；所述卤素为氟、氯或溴。
9.一种吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法制备手性药物Etrasimod的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于反应过程如下：
...【技术特征摘要】
1.一种吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述手性ir-spiropap催化剂的结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于：底物吲哚并环戊烯基丙二酸酯的浓度为0.01–2.0mmol/ml；吲哚并环戊烯基丙二酸酯和手性ir-spiropap催化剂的摩尔比为(50-500)：1；所述氢气的压力为30–100atm；所述碱的浓度为0.01–1.0mmol/ml；反应温度为0–50℃；反应时间为24–120小时。
4.根据权利要求3所述的吲哚并环戊烯基丙二酸酯的不对称催化氢化方法，其特征在于，底物吲哚并环戊烯基丙二酸酯的浓度为0.05–1.0mmol/ml；吲哚并环戊烯基丙二酸酯和手性ir-spiropap催化剂的摩尔比为100：1；所述氢气的压力为50atm；所述碱的浓度为0.05–0.5mmol/ml；反应温度为30–50℃。<...
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