【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
技术介绍
1、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,pi3k)属于脂激酶家族成员，是细胞内重要的信号转导分子，在pi3k/akt/mtor信号转导通路中扮演着关键角色，能够介导体内的磷酸化过程进而影响细胞的生长、增殖、分化、迁移、凋亡等过程。已有研究发现pi3k通路的失调涉及到多种疾病，如癌症、糖尿病、血栓、类风湿性关节炎、pi3kδ过度活化综合征和哮喘，pi3k已经成为了潜力巨大的药物治疗靶点。
2、目前已知的pi3k抑制剂主要分为i型，ii型和iii型，其中研究最多的是能被细胞表面受体激活的ⅰ型pi3k。根据催化域(p110)以活性异二聚体形式与之结合的调节亚基的类型，i型进一步细分为ia(pi3kα，β和δ)和ib(pi3kγ)。ia类pi3k介导受体酪氨酸激酶(rtk)的信号转导，而pi3kγ主要由g蛋白偶联受体(gpcr)激活。pi3kα和β在全身组织中普遍存在，而pi3kδ和γ主要存在于造血系统、上皮细胞和中枢神经系统(cns)中1-3。pi3k通路的失调(例如过表达)与所有的i型pi3k相关。其中pi3kα的突变与肿瘤的发生发展有关；pi3kβ能够激活血小板，与血栓性疾病的发展有关，并且在pten缺失的肿瘤中，pi3kβ会促进肿瘤的恶变；pi3kγ和pi3kδ主要与免疫系统和造血系统有关，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关。ⅱ型pi3k主要影响膜运输，ⅲ型pi3k成员vps34可影响细胞
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供取代喹唑啉-4-酮类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
2、其中，上述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，结构式如下：
3、
4、
5、其中，上述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，结构式如下：
6、
7、本专利技术还提供了一种药物组合物，由上述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
8、本专利技术还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备pi3k抑制剂中的用途；优选的，所述pi3k抑制剂为pi3kδ抑制剂、pi3kγ抑制剂、pi3kα抑制剂或pi3kβ抑制剂。
9、本专利技术还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗与pi3k相关疾病的药物中的用途；所述与pi3k相关疾病为肿瘤；所述肿瘤为白血病、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
10、术语定义：
11、本专利技术提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
12、术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。c1～c6烷基的实例包括但不限于甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。
13、术语“环烷基”是指不包含杂原子的饱和的环状烃基，其可以是单环结构，也可以是多环结构，例如：环丙烷基(3元)、环己烷基(6元)。
14、术语“杂环烷基”是指“环烷基”中的碳原子被杂原子取代，杂原子选自磷、硫、氧和/或氮，单环杂环基包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、四氢呋喃基等；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
15、术语“烯基”是指由碳和氢原子组成的至少含有一个双键的直链或支链的烃链基团，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基。
16、术语“环烯基”是指由碳和氢原子组成的至少含有一个双键的环烃基，例如环丙烯、环戊烯、环己烯。
17、术语“杂环烯基”是指“环烯基”中的碳原子被杂原子取代，杂原子选自磷、硫、氧和/或氮，例如噻唑啉基。
18、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠环基团，芳基可以是完全芳香族的基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
19、术语“杂芳基”是指“芳基”中的碳原子被杂原子取代，杂原子选自磷、硫、氧和/或氮，例如吡啶、吡唑、嘧啶、苯并吡唑、吡啶并吡唑、嘧啶并吡唑等。
20、术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)。
21、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
22、术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐，优选无机盐、药学上可接受的无毒的酸形成的盐，包括但不限于，与氨基反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硝酸盐,有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、盐酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、甲酸盐、硼酸盐、樟脑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐等。
23、术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸等。
24、本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
25、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
26、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
27本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，结构式如下：
2.化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，结构式如下：
3.药物组合物，由权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
4.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备PI3K抑制剂中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述PI3K抑制剂为PI3Kδ抑制剂、PI3Kγ抑制剂、PI3Kα抑制剂或PI3Kβ抑制剂。
6.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗与PI3K相关疾病的药物中的用途；所述与PI3K相关疾病为肿瘤；所述肿瘤为白血病、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
【技术特征摘要】
1.化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，结构式如下：
2.化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，结构式如下：
3.药物组合物，由权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
4.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备pi3...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈俐娟，夏文，
申请(专利权)人：成都赜灵生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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