【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、由合成材料组成的微球已在临床上用于介入放射学应用，以使肿瘤栓塞(sheth等人jfunct biomater.2017,8；hu等人adv mater.2019,31:e1901071)，将药物输送到肝肿瘤(fuchs等人，j control release 2017,262:127-38)，以及停止人体胃肠道和其他部位的出血(shi等人medicine(baltimore).2017,96:e9437)。最近的兴趣是制造本质上不透射线的微球，以便在动脉内施用期间和治疗后通过ct成像对其进行可视化，以精确确认其在肝脏中的分布(vollherbst等人，plos one.2018,13:e0198911)。fda于2015年12月14日批准了由合成材料组成的不透射线的微球的商业制剂，即lc bead lumitm，用于临床(reicher等人，cardiovasc intervent radiol.2019,42:1563-70)。这些微珠由合成聚合物聚乙烯醇丙烯酰胺基-2甲基丙磺酸水凝胶组成。碘化残留物在其合成过程中共价结合到微球的表面以赋予其不透射线性。
2、碘油具有不透射线和作为疏水性药物载体、并且可以与含水治疗剂组合乳化的优点；然而，游离(非包封的)碘油存在并发症的可能性，如游离碘引起的迁移性脂肪栓塞和/或甲状腺毒性。例如，碘油在动脉内注射时仅部分保留在小动脉的远端，大量碘油逃逸并移动到随后遇到的毛细血管床，例如肺。当碘油用i-131放射性标记并经动脉内注射到四肢肉瘤肿瘤中时，主要并发症是碘油从
3、仍然需要其他的组合物和方法，用于在动脉内施用期间和施用至对象之后使颗粒可视化。此外，仍然需要在微球中递送大量亲脂性药物。
技术实现思路
1、某些实施方案针对海藻酸盐微球中的不透射线的乳液，例如，海藻酸盐微球中的碘油乳液(leam)，作为化学栓塞剂。碘油或其他不透射线的成分的油包水乳液能够以非常高的浓度稳定在海藻酸盐微球中。本文所用的术语“乳液”是指油在水中的分散体(“o/w”)。术语“油”是指任何不溶于水或极少溶于水的疏水物质，可选择性地使用表面活性剂将其制成水包油型的稳定含水乳液。乳液是双相组合物，包括分散在连续水相中的油滴。在某些实施方案中，术语“乳液”是指包含不连续有机相的连续水相，其中不连续相包括离散的胶束。海藻酸盐微球中的这些乳液可以制备成20微米至5000微米的任何尺寸。在某些方面，超声喷嘴技术(例如sono-tektm超声喷嘴)用于制造平均直径为20微米至60微米的小尺寸海藻酸盐微球。在其他方面，针状挤压系统(例如，从16到21规格的针状挤压系统)用于制造被称为megaleam的大型leam，其可用于手术期间的部位的放射显影放置和定位。
2、碘油是疏水性物质，由来源于罂粟籽油中的乙碘化脂肪酸组成。因此，碘化的脂肪酸是不透射线的。虽然碘油的现场合成很可能是可行的，但它是商业上可获得的试剂。碘油已被用于肝肿瘤栓塞(lencioni等人.hepatology.2016,64:106-16)，并且经常用i-131进行放射性标记，以提供放射性核素治疗(furtado等人,ann surg oncol.2014,21:2700-07)。
3、海藻酸盐是从海藻中提取的多糖，其由2种单糖残基组成：甘露糖醛酸盐和古洛糖醛酸盐。海藻酸钠盐(市售产品)在制成水溶液时变成黏性水凝胶。当溶液与二价阳离子(如ca2+)接触时，发生交联，形成硬化的凝胶基质(bruchet和melman，carbohydr polym.2015,131:57-64)。
4、某些实施方案涉及包含海藻酸盐微球的乳液，该海藻酸盐微球包括含有由交联的海藻酸盐包封的水包油乳液部分的交联的海藻酸盐微球。在某些方面，乳液包括表面活性剂。表面活性剂可以是但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯油酰基聚氧甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸甘油三酯、甘油单辛癸酸酯、及其混合物。在某些方面，表面活性剂以0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.5重量％至1重量％的量存在，包括其间的所有值和范围。在某些方面，油是脂肪酸。在具体地方面，脂肪酸是乙碘化脂肪酸。乙碘化脂肪酸可以是碘油或类似的乙碘化的脂肪酸。乳液可以是20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％至80重量％的油，包括其间的所有值和范围。碘部分可以包括碘127、碘131、碘125、或其组合。
5、海藻酸盐微球可以具有20微米至5000微米的平均直径，包括其间的所有值和范围。在某些方面，微球的平均直径为2毫米至5毫米。在其他方面，微球的平均直径为60+/-10微米。
6、海藻酸盐微球还可以包括乳液部分的疏水相中的疏水性溶质。疏水性溶质可以是药物或染料。疏水性染料可以是荧光染料。在某些方面，药物是放射性核素或化学治疗剂。放射性核素可以是疏水性放射性核素螯合物。
7、海藻酸盐微球可以进一步包含在乳液部分中的亲水性溶质。在某些方面，亲水性溶质是药物或染料。亲水性染料可以是荧光染料。药物可以是放射性核素或化学治疗剂。在某些方面，放射性核素是亲水性放射性核素螯合物。在某些方面，药物是亲水性或疏水性治疗药物。
8、某些实施方案涉及海藻酸盐微球，其包括含有由交联海藻酸盐包封的不透射线乳液的交联海藻酸盐微球。乳液可以包括脂肪酸。脂肪酸可以是乙碘化脂肪酸。在某些方面，乙碘化脂肪酸是碘油或其替代物。碘部分包括碘131或其它碘同位素。碘部分可以是碘同位素的混合物。
9、某些实施方案涉及制备包封不透射线乳液的海藻酸盐微球的方法，其包括：(i)制备乙碘化脂肪酸乳液；(ii)将所述乳液在海藻酸盐溶液中均质化；和(iii)通过使乳液液滴与氯化钙或其他海藻酸盐交联溶液接触来形成包封不透射线乳液微球的海藻酸盐微球。在某些方面，乙碘化脂肪酸是碘油。在某些方面，形成海藻酸盐微球的步骤包括在海藻酸盐溶液中超声雾化乳液。
10、在本申请中讨论了本专利技术的其他实施方案。所讨论关于本专利技术的一个方面的任何实施方案也可以应用于本专利技术的其他方面，反之亦然。本文所述的每个实施方案应理解为适用于本专利技术所有方面的本专利技术的实施方案。预期本文所讨论的任何实施方案可以针对本专利技术的任何方法或组合物实施，反之亦然。此外，本专利技术的组合物和试剂盒可以用于实现本专利技术的方法。
11、当在权利要求和/或说明书中与术语“包含”一起使用时，要素前面不使用数量词可以表示“一个”，但是其也符合“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思。
12、在本申请中，术语“约”用于表明值包括用于确定值使用的装置或方法的误差的标准本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种海藻酸盐微球，其包含交联的海藻酸盐微球，所述交联的海藻酸盐微球含有被交联的海藻酸盐包封的油包水乳液部分。
2.根据权利要求1所述的海藻酸盐微球，其中所述乳液包含表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的海藻酸盐微球，其中所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(TWEEN )、油酰基聚氧甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸甘油三酯、甘油单辛癸酸酯、及其混合物。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述表面活性剂以20重量％至65重量％的量存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述油是脂肪酸。
6.根据权利要求5所述的海藻酸盐微球，其中所述脂肪酸是乙碘化的脂肪酸。
7.根据权利要求6所述的海藻酸盐微球，其中所述乙碘化的脂肪酸是碘油。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述乳液含20％至60％的油。
9.根据权利要求6所述的海藻酸盐微球，其中碘部分包括碘131和/或碘125。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的
11.根据权利要求1至9中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述微球的平均直径为2毫米至5毫米。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述微球的平均直径为50+/-10微米。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的海藻酸盐微球，其还包括在乳液部分中的疏水性溶质。
14.根据权利要求13所述的海藻酸盐微球，其中所述疏水性溶质是疏水性治疗剂或疏水性染料。
15.根据权利要求14所述的海藻酸盐微球，其中所述疏水性染料是荧光染料。
16.根据权利要求14所述的海藻酸盐微球，其中所述治疗剂是放射性核素或化学治疗剂。
17.根据权利要求16所述的海藻酸盐微球，其中所述放射性核素是疏水性放射性核素螯合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的海藻酸盐微球，其还包括在乳液部分中的亲水性溶质。
19.根据权利要求18所述的海藻酸盐微球，其中所述亲水性溶质是亲水性药物或亲水性染料。
20.根据权利要求19所述的海藻酸盐微球，其中所述亲水性染料是荧光染料。
21.根据权利要求19所述的海藻酸盐微球，其中所述亲水性药物是放射性核素或化学治疗剂。
22.根据权利要求21所述的海藻酸盐微球，其中所述放射性核素是亲水性放射性核素螯合物。
23.一种海藻酸盐微球，其包含交联的海藻酸盐微球，所述交联的海藻酸盐微球含有被交联的海藻酸盐包封的不透射线的乳液。
24.根据权利要求23所述的海藻酸盐微球，其中所述乳液包含脂肪酸。
25.根据权利要求23所述的海藻酸盐微球，其中所述脂肪酸是乙碘化的脂肪酸。
26.根据权利要求25所述的海藻酸盐微球，其中所述乙碘化的脂肪酸是碘油。
27.根据权利要求25所述的海藻酸盐微球，其中碘部分包括碘131。
28.一种用于制备包封不透射线乳液的海藻酸盐微球的方法，其包括：
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述乙碘化的脂肪酸是碘油。
30.根据权利要求28所述的方法，其中形成海藻酸盐微球的步骤包括在海藻酸盐溶液中超声雾化所述乳液。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种海藻酸盐微球，其包含交联的海藻酸盐微球，所述交联的海藻酸盐微球含有被交联的海藻酸盐包封的油包水乳液部分。
2.根据权利要求1所述的海藻酸盐微球，其中所述乳液包含表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的海藻酸盐微球，其中所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(tween )、油酰基聚氧甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸甘油三酯、甘油单辛癸酸酯、及其混合物。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述表面活性剂以20重量％至65重量％的量存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述油是脂肪酸。
6.根据权利要求5所述的海藻酸盐微球，其中所述脂肪酸是乙碘化的脂肪酸。
7.根据权利要求6所述的海藻酸盐微球，其中所述乙碘化的脂肪酸是碘油。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述乳液含20％至60％的油。
9.根据权利要求6所述的海藻酸盐微球，其中碘部分包括碘131和/或碘125。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述微球的平均直径为20微米至2000微米。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述微球的平均直径为2毫米至5毫米。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的海藻酸盐微球，其中所述微球的平均直径为50+/-10微米。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的海藻酸盐微球，其还包括在乳液部分中的疏水性溶质。
14.根据权利要求13所述的海藻酸盐微球，其中所述疏水性溶质是疏水性治疗剂或疏水性染料。
【专利技术属性】
技术研发人员：瑞恩·比塔尔，威廉·菲利普斯，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：
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